【摘 要】
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临床上常使用阿片类药物治疗中、重度疼痛,但是耐受、成瘾、呼吸抑制等副作用极大地限制了其临床应用,开发高效、低副作用的新型镇痛药已刻不容缓。大麻受体是镇痛新药研发的热门靶点。临床上大麻类药物不仅可以治疗癌症痛和神经性疼痛,还适用于化疗引起的恶心呕吐、癫痫、结肠炎、肝纤维化等症状。然而,大麻类药物的镇痛作用主要依赖于中枢大麻受体的激活,因此常伴随成瘾、体温下降、运动抑制等中枢副作用。近年来,从小鼠血红
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临床上常使用阿片类药物治疗中、重度疼痛,但是耐受、成瘾、呼吸抑制等副作用极大地限制了其临床应用,开发高效、低副作用的新型镇痛药已刻不容缓。大麻受体是镇痛新药研发的热门靶点。临床上大麻类药物不仅可以治疗癌症痛和神经性疼痛,还适用于化疗引起的恶心呕吐、癫痫、结肠炎、肝纤维化等症状。然而,大麻类药物的镇痛作用主要依赖于中枢大麻受体的激活,因此常伴随成瘾、体温下降、运动抑制等中枢副作用。近年来,从小鼠血红蛋白的酶解片段中分离鉴定的大麻肽（m）VD-Hpα可以介导高效的镇痛作用。并且,与传统大麻受体激动剂相比,在有效镇痛剂量下,（m）VD-Hpα的体温下降、运动抑制和便秘等大麻样副作用有所降低,但是仍存在镇痛耐受现象。本实验室的前期研究表明,神经肽FF（NPFF）系统与大麻系统之间存在功能性相互作用。在小鼠急性痛和炎症痛模型中,侧脑室注射NPFF受体激动剂神经肽VF（NPVF）可以增强大麻受体激动剂WIN55,212-2和（m）VD-Hpα的镇痛作用。此外,NPVF可减弱由WIN55,212-2和（m）VD-Hpα引起的胃肠抑制,并产生无耐受的镇痛作用。多靶点药物可以激活与疼痛相关且存在相互联系的多个靶点,从而在发挥高效镇痛作用的同时降低其副作用。基于以上研究,本论文选择大麻肽（m）VD-Hpα的N末端和NPVF的C末端的关键药效团,通过分子嵌合策略设计并合成了嵌合肽VF-13,以大麻肽（m）VD-Hpα-NH2为对照化合物,对其进行了系统的生物学活性评价和药理学机制研究。在体外功能实验中,通过免疫印迹实验、c AMP功能实验和神经突生长实验检测（m）VD-Hpα-NH2和VF-13的体外功能活性,并通过大麻和NPFF受体选择性拮抗剂鉴定其受体选择性。在体内行为学实验中,通过小鼠急性痛和炎症痛模型评价侧脑室注射（m）VD-Hpα-NH2和VF-13的镇痛作用、镇痛作用机制和镇痛耐受,还评价了侧脑室注射（m）VD-Hpα-NH2和VF-13对小鼠运动功能、体温、胃肠运动、摄食和戊巴比妥诱导的镇静的影响。体外实验结果表明,VF-13通过激活CB1受体上调细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化水平,并在c AMP功能实验中表现出NPFF1和NPFF2受体的激动活性。此外,VF-13通过激活CB1和NPFF受体促进小鼠神经瘤母细胞的神经突生长。以上实验结果表明,全新的嵌合肽VF-13在体外实验中表现为CB1、NPFF1和NPFF2受体的多靶点激动剂,而对照化合物（m）VD-Hpα-NH2表现为CB1受体的选择性激动剂。体内实验结果表明,侧脑室注射VF-13在小鼠急性痛和炎症痛模型中产生TRPV1介导的的镇痛作用;而侧脑室注射（m）VD-Hpα-NH2产生CB1受体介导的镇痛作用。进一步研究表明:侧脑室连续8天注射VF-13没有产生镇痛耐受。此外,侧脑室注射VF-13可以降低小鼠体温,但不会影响运动活性、运动协调性、胃肠运动、戊巴比妥诱导的镇静和食物摄入。综上所述,基于大麻肽（m）VD-Hpα和神经肽NPVF构建的全新嵌合肽VF-13,在体外功能实验中表现为CB1、NPFF1和NPFF2受体的多靶点激动剂,在急性痛和炎症痛模型中能产生高效、无耐受的镇痛作用,并且大麻样副作用明显降低。这表明嵌合肽VF-13在高效、低副作用的大麻类镇痛新药的研发中具有潜在的应用前景。
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