论文部分内容阅读
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种发病机制不明的全身性自身免疫疾病,主要以慢性、侵袭性、进行性、全身性关节炎症为临床特征。可导致患者关节畸变、活动受限甚至功能丧失,严重影响生活质量,具有较强的致残性。目前认为持续的滑膜炎症和关节邻近骨、软骨损伤是RA的两大关键致病因素。因此,深入研究参与RA滑膜炎症维持和关节邻近骨、软骨破坏的信号转导通路及其调控机制,揭示其中的关键分子与主要环节,对于进一步理解RA的致病机理、改进临床治疗策略具有重要的理论意义与指导价值。成纤维细胞样滑膜细胞(Fibroblast-Like Synovial cells,FLS)是滑膜组织的主要组成部分,RA炎症诱发FLS细胞增生形成的血管翳附着于关节邻近骨、软骨表面,是RA关节邻近骨、软骨破坏的结构基础。RA FLS细胞产生的大量炎症因子及蛋白酶类物质,直接参与了RA滑膜增生及中晚期的关节邻近骨、软骨破坏。因此发现并解析调控RA FLS细胞功能发挥的关键分子及信号通路,可为RA中晚期骨破坏致病机制的阐明提供重要的理论支撑。本研究中,我们以RA FLS细胞在RA致病进程中的功能研究为切入点,一方面,我们发现在RA FLS细胞中,存在TNF-α/NF-κB/YY1/mi R-10a/NF-κB正反馈调节环路,miR-10a在其中扮演了关键分子的角色,通过影响miR-10a,能够有效影响FLS细胞IL-1β、TNF-α和MMPs等炎性因子的产生,继而缓解RA的持续炎症反应。另一方面,结合课题组之前提出的Collagen II-DDR2-MMPs-Collagen II恶性环路的理论,我们发现在RA FLS细胞中,存在DDR2-H19-mi R-103a-IL-15/DKK1这一恶性调节通路,直接参与了RA炎性环境诱发的关节骨重塑进程,加剧了RA患者关节微环境中破骨细胞的分化,打破了关节局部原有的“成骨-破骨平衡”,是RA关节邻近骨、软骨损伤的直接参与者。通过本研究,我们提出并证实了TNF-α/IL-1β/NF-κB/YY1/miR-10a/NF-κB正反馈调节环路在RA FLS细胞介导的RA炎性环境维持中的作用及其调控机制;并在课题组之前研究的基础上,提出并证实了DDR2-H19-miR-103a-IL-15/DKK1通路在RA FLS细胞介导的RA关节骨重塑进程中的作用,初步阐明了上述通路的作用机制。进一步完善和拓展了DDR2在RA关节邻近骨、软骨损伤进程中的重要作用,初步探讨了以miR-10a、DDR2和mi R-103a作为RA治疗新靶点的可能性。