【摘 要】
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哌库溴铵是由匈牙利Gedeon Richter公司研发的长时效非去极化肌松药,作为麻醉中重要的辅助用药,已先后在巴西、俄罗斯、香港等多个国家和地区上市。其合成工艺国内至今还未见报
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哌库溴铵是由匈牙利Gedeon Richter公司研发的长时效非去极化肌松药,作为麻醉中重要的辅助用药,已先后在巴西、俄罗斯、香港等多个国家和地区上市。其合成工艺国内至今还未见报道,而国外仅有少量文献报道。该药主要从国外进口,因此开发一条适于工业生产的工艺具有很大的经济价值。我们参考相关文献,以便宜易得的5α-表雄酮为原料,经磺酰化、消除两步反应制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(2),收率70.5%。同时对文献报道的2β,16β-二(4-甲基哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮(5)的两种合成方法进行了实验对比,发现虽然两者总收率相近,但方法二在制备17β-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯(3)时,存在转化率低,产物结晶时间不易控制等问题。最终确定方法一为最佳方案,在对化合物(2)进行溴代、环氧化反应后,去除文献中采用的氮气保护进行N-甲基哌嗪取代,收率51.7%,降低了成本。以工业上常用的硼氢化钾代替易潮解的硼氢化钠进行羰基还原,以甲醇替换了昂贵的四氢呋喃作溶剂,减化了后处理,收率88.2%(文献收率:82%)。酯化反应时,以二氯甲烷作溶剂,减少乙酸酐的用量,反应毕,采用先减压蒸干后调碱分相的方法,节省了碱的用量及操作时间,所得油状物无需用正己烷结晶。保证纯度的同时,提高了收率(83.7%)。进而与甲磺酸甲酯成季铵盐,最后与溴化锂作用交换阴离子得哌库溴铵,总收率12%。所得产物及部分中间体经核磁共振谱确认。本文还重点讨论了各中间体及产物的纯化,通过大量的实验分析发现化合物(7)的后处理方法直接关系到产品哌库溴铵中杂质形成,并找出了解决的办法,使国内自主生产哌库溴铵成为可能。此合成工艺原料易得,反应条件温和,后处理简便,适合于工业化生产。
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