第一部分 血清25（OH）-D不同缺乏程度在特发性BPPV成因、疗效、预后中的作用探讨背景:眩晕是目前老年人群中致残率最高的一种病因,而良性阵发性位置性眩晕（BPPV）是最常见的一种外周性眩晕。尽管BPPV诊断标准明确,治疗方法规范,但复发率高、复位后高达50%的残余眩晕（RD）发生率是目前困扰临床工作者的难题。已证实维生素D（VD）水平低下是复发因素之一,而在RD患者中双温试验（C-Test）异常及VD缺乏同样被认为是RD的危险因素。VD调节内耳钙离子通道活性,对耳石成分碳酸钙形成、代谢发挥关键的调节作用。VD缺乏者较正常健康人群VEMP异常率增加,BPPV中眼肌源性诱发电位（OVEMP）异常率高达66.7%,而颈肌源性诱发电位（CVEMP）异常提示BPPV预后差。但VD是否和BPPV的发生直接相关尚存争议,且VD的缺乏程度和耳石功能受损程度、RD之间关系尚未明确,对于特发性BPPV患者仍没有明确指标能预测复发率,因此建立VD和耳石、前庭功能的关系,对指导临床治疗及预后具有重要意义。目的:探讨CVEMP、OVEMP、C-Test和血清25（OH）-D不同缺乏程度（缺乏、不足、正常）的相关性;分别建立包含25（OH）-D三个不同分级自变量的预测耳石功能、RD、复发情况的回归模型,为临床提供决策指导;对补充VD前后患者耳石功能情况进一步比较,从耳石功能角度阐明复发率降低的机制。方法:本文采用横断面研究方法,入选患者均为2017年3月至2020年2月期间就诊于山东省立医院眩晕门诊确诊的特发性BPPV患者,共138例,其中初发90例,复发48例。患者的纳入资料包括一般特征（性别、年龄、患侧、受累半规管,复位次数,复位后DHI自我评分,就诊时眩晕持续时间[T]）、功能数据（CVEMP、OVEMP双耳各波潜伏期、振幅、波间期,双耳间不对称比[AR]、C-Test双耳冷热气最大角速度[SPV]值之和、一侧半规管轻瘫[CP]数值）、实验室检查:晨起空腹血清25（OH）-D。研究25（OH）-D对BPPV发生的影响:选取60例非眩晕者为健康对照组,比较对照组、初发组（T＜1月）和复发组（T≥1月且已复位）血清25（OH）-D均值;按照小于 1Ong/ml、10~20ng/ml、＞20 ng/ml 将 25（OH）-D 划分为缺乏、不足和正常三组,比较各组在一般特征中的占比以阐明25（OH）-D对治疗效果的影响;将所有患者功能数据结果按照双侧正常、单侧异常、双侧异常分为三组,比较各组25（OH）-D平均值以阐明其对耳石、前庭功能的影响。分析RD的影响因素时,分为无RD组（DHI≤30）、RD组（DHI＞30）。治疗时随机选取25（OH）-D异常患者补充VD作为试验组,未补充患者为对照组,比较两组初次就诊时和三个月后耳石、前庭功能差异。连续变量比较采用单因素方差分析,分类变量比较采用卡方检验。等级分类变量间的关系用Mantel-Haenszel线性趋势检验,连续变量和分类变量的关系采用Kendall’ s tau-b相关性分析、Mann-Whitney U非参数秩和检验。回归分析用来预测自变量对因变量的影响,P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.血清25（OH）-D异常影响BPPV复发期和治疗效果和对照组、初发组相比,复发组25（OH）-D平均值最低,差异具有统计学意义（P＜0.000）。在女性、复位次数＞3次、有RD患者中25（OH）-D缺乏和不足比例明显高于男性、复位次数1~3次、无RD患者（P=0.004,0.038,0.000）。各组和25（OH）-D分级之间相关系数依次为:0.28、-0.22、-0.38,故25（OH）-D受性别影响,分级越低,复位次数＞3次和复位后RD可能性越大。2.血清25（OH）-D影响耳石、前庭功能C-Test、CVEMP双侧异常组和正常组间25（OH）-D均值差异具有统计学意义（P=0.013,0.017）。OVEMP正常组和异常组（单侧、双侧异常）比较,差异均具有统计学意义（P=0.000,0.015）。将患者25（OH）-D含量分为缺乏、不足、正常组,25（OH）-D等级分类和耳石、前庭功能之间存在线性关系（Pearson:R=0.226,0.327,0.3,P＜0.05）。将 C-Test、CVEMP、OVEMP 结果合并为二分类变量:异常组和正常组,25（OH）-D不同等级对耳石、前庭功能均有预测意义。三个回归模型分别能正确分类70%,60.9%,71.7%的BPPV患者耳石、前庭功能。预测特发性BPPV患者C-Test、CVEMP和OVEMP正常率依次为:25（OH）-D缺乏（＜10ng/ml）患者是正常患者的0.329倍、0.059倍、0.058倍;仅OVEMP正常率在25（OH）-D不足（10~20ng/ml）患者中是正常患者的0.246倍。3.血清25（OH）-D通过CVEMP影响RD并和DHI线性相关耳石、前庭功能检查中,仅CVEMP和有无RD组间具有相关性（P=0.005）;25（0H）-D值和DHI评分存在较弱正相关（p＜0.000,r=0.17）。年龄,性别,25（OH）-D,C-Test,CVEMP和OVEMP对因变量DHI评分多重线性回归模型具有统计学意义。因变量DHI评分变异的25.3%可由25（OH）-D、CVEMP的变化来解释（校正的 R2=0.219）4.血清25（OH）-D通过OVEMP影响复发率初发组和复发组OVEMP差异具有统计学意义（P=0.01）;复发回归模型具有统计学意义（χ2=24.856,P=0.002）,该模型能正确分类72.5%的研究对象。模型纳入的自变量中仅25（OH）-D具有统计学意义,25（OH）-D缺乏（＜10ng/ml）较正常患者复发风险提高11.589倍,25（OH）-D不足（10~20 ng/ml）较正常患者复发风险提高4.011倍;ROC曲线下面积AUC为0.745,25（OH）-D对复发率有预测意义。5.补充VD 3个月后耳石功能变化和对照组对比,试验组三个月后的OVEMP N10波潜伏期缩短,部分患者P10N16波幅明显增加,补充VD可以加速耳石功能恢复。结论:血清25（OH）-D缺乏时（＜10ng/ml）直接影响耳石、前庭功能和复发率;25（OH）-D值和DHI评分具有线性相关性,可以用25（OH）-D水平和CVEMP来预测DHI评分从而评估RD。尽管补充25（OH）-D后可以使OVEMP N10波潜伏期缩短,但不能说明完全是25（OH）-D的影响,也有可能是自身的调节、前庭代偿作用。第二部分 应用内耳MR钆造影技术初步探讨血清25（OH）-D和内淋巴积水的相关性研究背景:尽管膜迷路积水是耳科最常见的一种病理现象,但成因至今是个谜。积水好发于梅尼埃病（MD）,主要以波动性听力下降和反复发作性眩晕为主要临床表现,可在不同发病期出现,临床工作中遇到仅有耳蜗或者前庭症状的膜迷路积水患者,MRI分析显示单侧MD患者44%-75%无症状对侧耳存在内淋巴积水（EH）,以上是临床工作中经常遇到的难题。多数学者认为内淋巴积水主要机制是内耳自身免疫性反应,临床研究发现患者VD缺乏时,在相同的治疗方案下,补充VD组突发性感音神经性聋（SSNHL）患者听力水平及MD患者眩晕症状均可明显改善,提示VD的免疫功能在内耳疾病中同样发挥重要作用。因此阐明VD和积水的相关性对解释临床疑点,干预积水的形成和进展最有重要临床意义。随着静脉钆造影内淋巴延迟成像磁共振（Ⅳ-Gd MRI）技术发展,EH进一步细化为耳蜗、前庭、半规管积水,并进一步分为不同等级和评分,这一技术在临床中让EH的研究更加有针对性和说服力。目的:通过检测EH患者25（OH）-D水平,结合Ⅳ-Gd MRI技术,在单侧EH患者中,研究25（OH）-D水平对患耳听力不同频段、耳蜗电图（ECochG）、双耳双温试验（C-Test）的影响,初步探索VD和EH的关系,以期尽早干预积水产生和发展,为解释临床中出现的波动性听力下降、周期性眩晕提供一种可能。方法:1.病例选择利用Ⅳ-Gd MRI延迟3D-FLAIR成像技术,筛选其中显示单侧EH患者纳入研究。入选患者诊断包括迟发性膜迷路积水（DEH）、确诊MD,SSNHL,共82例。2.影像学检查和重建方法、EH的影像学分级MRI检查采用3.0T飞利浦MR,32通道头颈部线圈,所有患者行内听道增强MR检查,4小时延迟成像。在评价前庭积水时,以三个互相垂直的半规管建立坐标,轴面、斜矢状面同时显示球囊、椭圆囊的关系。参照国内专家共识,采用目测评分结合球囊和椭圆囊比值法（SURI）,将前庭及耳蜗积水等级分为0,正常;1,轻度积水;2,重度积水。积水评分依据前庭、耳蜗、三个半规管显影程度分别评分后相加,总分从0分（不显影）至18分（完全显影）。3.相关检查根据纯音听阈测定（PTA）检查频率分为低频段、中频段、高频段。C-Test检查中主要纳入指标为双耳慢相角速度（SPV）,即单侧冷热刺激SPV峰值绝对值之和,患耳耳蜗电图（ECochG）SP/AP 比值。4.统计学方法血清25（OH）-D数值符合正态分布连续变量,和非正态分布连续变量比较采用Spearman’s秩和检验,和多组分类变量比较采用Kruskal-Wallis非参数检验。积水等级预测采用二分类Logistic回归模型,P＜0.05时,差异具有统计学意义。结果:最终纳入确诊MD 50例,SSNHL 29例,DEH 3例,三组间25（OH）-D均值差异无统计学差异。双耳间SPV值差异具有统计学意义（P=0.016）。ECochG SP/AP和积水评分及耳蜗、前庭积水等级间均具有相关性（P＜0.000）。SP/AP和中频PTA散点图显示线性相关。1.前庭、耳蜗积水等级和检查的相关性前庭积水等级和25（OH）-D、SP/AP及患耳SPV相关,组间差异具有统计学意义（P=0.018,0.013,0.012）;25（OH）-D和对侧耳SPV具有线性正相关,相关系数r=0.275,故25（OH）-D值越低,对侧耳前庭眼反射（VOR）功能越差。耳蜗积水等级和SP/AP、高频段PTA及患耳SPV相关,组间差异具有统计学意义（P=0.005,0.023,0.001）;25（OH）-D和低频段PTA具有线性负相关,相关系数r=-0.323,故25（OH）-D值越低,低频段听神经受损、PTA阈值越高。2.预测前庭、耳蜗积水回归分析模型将耳蜗、前庭积水的有无作为因变量,进行二分类回归分析。仅耳蜗积水模型具有统计学意义,纳入的5个自变量中,仅25（OH）-D和高频PTA对耳蜗积水有预测意义,该模型能正确分类86.6%的研究对象。高频PTA每增加1个单位,耳蜗积水的风险增加5.1%,25（OH）-D每下降1个单位,耳蜗积水的风险增加17.1%。前庭积水回归模型不具有统计学意义。提示耳蜗积水范围扩展至耳蜗底转及前庭区,高频PTA下降及VOR功能受损,至前庭积水严重时,双侧VOR受损使前庭反应减弱甚至终止。结论:在单侧EH患者前庭积水分级中,25（OH）-D和对侧SPV正相关,影响VOR反应,尽管25（OH）-D越低前庭重度积水可能性越大,但对前庭积水无预测作用。耳蜗积水分级中,25（OH）-D和低频PTA相关,影响听神经传导,高频PTA和25（OH）-D对耳蜗积水具有预测意义,因此EH患者需检查25（OH）-D。