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背景:镉是一种在生活及职业环境中广泛存在的有毒重金属,它对多个器官均有显著毒性,日益加重的镉污染对人群健康造成严重的威胁。除常见的肾毒性及骨骼损伤外,近年来许多研究指出镉是引起机体糖脂代谢紊乱的可能危险因素。糖尿病的发病率在全球范围内逐年上升,同时由于镉暴露的普遍性,越来越多的糖尿病患者正处在镉暴露之下。然而,镉暴露是否会加重糖尿病患者体内的糖脂代谢紊乱尚存争议。因此,本研究针对该科学问题,通过动物实验,明确了镉暴露会加重糖尿病大鼠的糖脂紊乱并导致健康大鼠糖脂代谢紊乱,再进一步通过人群数据库的分析,发现了人群镉暴露与糖尿病前期及糖尿病的发生相关。目的:本研究旨在探究慢性镉暴露对糖脂代谢的毒性效应及可能机制,重点探讨镉在糖尿病状态下对大鼠糖脂代谢的作用及相关机制,同时结合人群数据库分析镉暴露与成人糖尿病前期及糖尿病发生的关联性,为正常及糖尿病人群的镉暴露干预提供科学依据。方法:（1）镉暴露加重了糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱:本部分为体内实验。以浓度为25 ppm的氯化镉对2型糖尿病大鼠进行为期12周的饮水暴露。罗氏血糖仪检测空腹血糖水平;H＆E染色观察胰腺及肾脏病理变化;ELISA检测血清中胰岛素和β羟基丁酸水平,尿糖水平,肝脏中丙酮酸、乙酰辅酶A、乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶和β羟基丁酸的水平;胰岛素耐量监测大鼠胰岛素敏感性;全自动血生化仪检测血清甘油三酯（Triglyceride,TG）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、尿素氮、血肌酐、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶的水平;相关试剂盒检测尿液中N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）含量和血清乳酸水平,检测肝脏中肝糖原、TG、TC和乳酸水平,检测肾脏中乳酸的水平;免疫组化检测肾脏中钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2）的表达;肝脏冰冻切片油红O染色观察肝脏中脂肪酸的聚集情况;Masson染色观察肝脏纤维化状况;LC-MS非靶向代谢组学分析DM组及DM+Cd组大鼠肝脏之间潜在差异代谢物及可能差异代谢通路;丙酮酸耐量检测体内糖异生状况;Real-time PCR检测肝脏中炎症、纤维化及糖酵解相关基因水平;Western Blotting检测肾脏中SGLT-2及糖异生相关蛋白水平,检测肝脏中糖酵解相关、糖异生相关、脂蛋白及生酮蛋白水平。（2）慢性镉暴露致健康大鼠糖脂代谢紊乱:体内实验分别用50、100ppm氯化镉饮水染毒大鼠18周。体外实验分别用0.5、1和2 μM浓度的氯化镉对HepG2细胞共培养。体内实验中,葡萄糖耐量及胰岛素耐量检测大鼠胰岛素敏感性;丙酮酸耐量检测大鼠糖异生情况;罗氏血糖仪检测大鼠空腹血糖;ICP-MS检测大鼠肝脏镉浓度;ELISA检测大鼠血清胰岛素和胰高血糖素水平、肝脏中三羧酸循环相关酶的含量;H＆E染色观察大鼠胰腺、附睾脂肪病理改变;PAS染色和蒽酮法共同检测大鼠肝糖原含量;相关试剂盒检测大鼠肝脏ATP、肝脏及肾脏中TG和TC、血清中高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol,HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的含量;全自动血生化仪检测大鼠血清TG和TC水平;Real-time PCR检测大鼠肝脏中胰岛素信号通路相关基因、糖代谢相关基因和脂代谢相关基因的水平;Western Blotting检测相关脂蛋白水平。体外实验中:CCK-8检测细胞活性;油红O染色检测细胞内脂滴聚集情况;相关试剂盒检测细胞内TG和TC的含量;Real-time PCR及Western Blotting检测细胞内脂代谢相关基因及蛋白水平。（3）成人尿镉水平与糖尿病前期/糖尿病发生的关联性——基于2013-2018年NHANES调查:利用NHANES 2013-2018年的数据,采用多变量Logistic回归分析成人尿镉水平与糖尿病前期及糖尿病之间的关系,探究高尿镉水平和异常BMI对糖尿病前期及糖尿病是否具有相加交互作用。结果:（1）镉暴露加重了糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱:镉暴露降低了糖尿病大鼠的空腹血糖,但加重了糖尿病大鼠胰腺的损伤,减缓了糖尿病大鼠外源性胰岛素降血糖的速度（P＜0.05）;镉对糖尿病大鼠肝糖原的合成和分解无明显影响,未能造成肝糖原含量的改变;镉对糖尿病大鼠肝脏及肾脏中磷酸烯醇丙酮酸盐（Phosphoenolpyruvate-1,PCK-1）和葡萄糖6磷酸酶（Glucose-6-phosphatase,G6Pase）的表达无明显影响,未能引起糖异生途径的改变;镉降低了糖尿病大鼠肝脏中丙酮酸和乙酰辅酶A的含量,增加了其肝脏、血清及肾脏中乳酸水平（P＜0.05）;镉促进了糖尿病大鼠肝脏中丙酮酸激酶同工酶2（Pyruvate kinase M,PKM-2）和乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase A,LDHA）的表达（P＜0.05）;镉暴露抑制了糖尿病大鼠肾脏中SGLT2的表达,增加了糖尿病大鼠尿液中NAG和葡萄糖的水平（P＜0.05）,加重了肾小管的损伤,促进了尿糖的排泄;镉增加了糖尿病大鼠肝脏中炎症及纤维化相关基因的水平（P＜0.05）,加重了糖尿病大鼠肝脏的炎症及纤维化。伴随着镉暴露时间的增加,糖尿病大鼠血清中TG和TC的水平先增加再降低（P＜0.05）;镉抑制了糖尿病大鼠肝脏中脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase,FASN）的表达,促进了肉毒碱棕榈酰转移酶1（Carnitine palmitoyl transferase-1,CPT-1）、羟甲基戊二酰辅酶 A 合成酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase,Hmgcs）和羟甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme Alyase,Hmgcl）的表达（P＜0.05）;镉增加了糖尿病大鼠肝脏及血清中β羟基丁酸的含量（P＜0.05）。（2）慢性镉暴露致健康大鼠糖脂代谢紊乱:镉暴露引起大鼠血糖波动,造成大鼠胰岛素抵抗;镉增加了大鼠肝脏中肝糖原合成相关基因的水平,降低了肝糖原分解及糖异生相关基因的水平（P＜0.05）;镉暴露抑制了大鼠肝脏中PKM-2及CPT-1的表达（P＜0.05）,阻碍了葡萄糖及脂肪酸的氧化;镉减少了大鼠肝脏中三羧酸循环关键酶的水平,降低了肝脏ATP的含量（P＜0.05）。镉暴露增加了大鼠肝脏、肾脏及HepG2细胞内TG和TC水平,但降低了大鼠血清中的TG、TC、HDL-C和LDL-C的水平（P＜0.05）;镉促进了肝脏中脂肪酸转位酶（Fatty acid translocase,CD36）和 B 族 I 型清道夫受体（Scavenger receptor class B type I,SR-BI）的表达,抑制了蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/西布曲明9型（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PSCK-9）和低密度脂蛋白受体（Low-density lipoprotein receptor,LDLR）的表达,降低了肝脏中FASN、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白5（ATP-binding cassette transporter G5,ABCG5）和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白8（ATP-binding cassette transporter G8,ABCG8）的 mRNA 水平（P＜0.05）;同时,在HepG2细胞中,镉负反馈调节了细胞中固醇调节元件结合蛋白1c（Sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP-1c）、固醇调节元件结合蛋白 2（Sterol regulatory element binding protein 2,SREBP-2）、FASN、乙酰辅酶 A 羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase,ACC）和LDLR的表达,提高了 CD36的蛋白水平,抑制了 PCSK-9的表达,降低了 ABCG5 和ABCG8 的 mRNA 水平（P＜0.05）。（3）成人尿镉水平与糖尿病前期/糖尿病发生的关联性分析——基于2013-2018年NHANES调查:糖尿病前期及糖尿病患者的年龄、BMI值和尿镉水平均显著高于正常人群;高尿镉与糖尿病前期患病率的增高显著相关,按性别分层后相关性仅存在于男性人群中;此外,中等尿镉水平与总人群糖尿病的发生显著相关,中等及较高浓度的尿镉水平与男性人群糖尿病的发生显著相关;高尿镉和超重/肥胖对糖尿病前期及糖尿病患病率的增加无相加交互作用。结论:（1）在糖尿病状态下,镉通过促进糖尿病大鼠尿糖的排泄及糖酵解过程中对葡萄糖的消耗,导致糖尿病大鼠血糖水平降低,加重了糖尿病大鼠体内糖代谢的紊乱;此外,镉激活了糖尿病大鼠肝脏中脂肪酸β氧化及生酮途径,致使肝脏中脂肪酸向酮体转化,同时镉加重了糖尿病大鼠肝脏的炎症及纤维化,这些最终加重了糖尿病大鼠体内脂代谢的紊乱。（2）镉促进了健康大鼠肝糖原的合成,抑制了肝糖原分解及糖异生,阻碍了肝脏对葡萄糖的利用及能量的获取,导致大鼠体内糖代谢紊乱;同时,镉促进了大鼠肝脏中脂质的合成和转运,影响了大鼠肝脏及血液中脂质含量的稳定,导致大鼠体内脂代谢紊乱。（3）人群高尿镉水平和糖尿病前期的发生显著相关,中等及较高浓度的尿镉水平与糖尿病的发生显著相关,提示镉暴露可能会增加糖尿病前期及糖尿病发生的风险。