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【背景】据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的《2017年全球肝炎报告》估计,全球约有1.85亿人感染丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）,其中约有7100人进展为慢性感染,而中国是全球HCV患者数量最多的国家。HCV感染具有高隐匿性、高漏报率、高慢性化、低认知率、低就诊率和低治疗率的特点,目前丙型肝炎防治仍然面临着巨大挑战。研究发现,肿瘤坏死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily,TNFSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily,TNFRSF）在参与病毒感染细胞免疫调节的分子中起着重要作用,当HCV病毒侵入机体后,TNFSF/TNFRSF参与重要的免疫调节作用,进而影响HCV感染转归结局,TNFSF/TNFRSF基因多态性可能与HCV感染和慢性化相关。【目的】探讨TNF、淋巴毒素α（lymphotoxin alpha,LTA）、TNFRSF1A、TNFRSF1B和TNFRSF5基因多态性与HCV感染和慢性化的关系及可能的机制。【方法】本研究采用病例对照研究和病例-病例研究设计,对TNF、LTA、TNFRSF1A、TNFRSF1B和TNFRSF5基因上9个潜在功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）进行基因分型。通过分析SNPs在不同组间的差异,并分别利用共显性模型、显性模型、相加模型和隐性模型分析携带不同SNPs位点基因型与HCV感染和慢性化风险的是否存在关联,进一步进行联合作用分析、分层分析、单倍型分析和多元逐步回归等,并利用生物信息学探讨阳性位点可能的生物学机制。【结果】携带TNFRSF1A rs767455-T等位基因（相加模型:调整OR=0.779,P=0.004）者更不容易发生HCV感染,携带TNFRSF5 rs1535045-C（相加模型:调整OR=1.135,P=0.032）者和rs1883832-C（相加模型:调整OR=1.127,P=0.042）者更容易发生HCV感染。联合作用显示,随着携带保护等位基因rs767455-C和rs1883832-C的增多,个体感染HCV的风险不断降低(P=4.057×10-4);对rs1883832和rs1535045进行单倍型分析显示,与携带CC单倍型者相比,携带CT、TC和TT单倍型者均可增加HCV感染的易感性（P<0.05）。通过基因多态性与HCV感染慢性化的关联分析发现,携带LTA rs1041981-A（相加模型:调整OR=0.836,P=0.039）的感染者更不容易发生HCV感染慢性化,多因素逐步回归分析显示,rs1041981是影响HCV感染慢性化的独立预测因子（OR=0.671,P=0.011）。生物信息学分析提示,rs767455、rs1535045、rs1883832和rs104198可通过影响相应基因区域的转录调控原件活性影响基因表达水平,而且发现rs1883832与TNFRSF5 mRNA表达水平显著相关,可直接影响基因的表达活性。【结论】在中国汉族HCV感染高危人群中,TNFRSF1A rs767455-T等位基因是HCV感染的保护因素,TNFRSF5 rs1535045-C和rs1883832-C等位基因是HCV感染的危险因素;而LTA rs1041981-A等位基因是HCV感染慢性化的独立保护因素。本研究结果将为进一步阐明HCV感染及其慢性化的机制,以及制定慢性丙肝的预防策略和个性化抗病毒治疗方案提供理论依据和基础。