论文部分内容阅读
目前，第四代头孢菌素正处于临床应用或开发之中，与第三代头孢菌素相比具有更广的抗菌谱，并且增强了抗革兰氏阳性菌（G+）的活性。第四代头孢菌素对大多数由质粒和染色体介导的β-内酰胺酶稳定，并且不诱导产生β-内酰胺酶，同时，因其分子带有一个额外的正电荷，使其更容易穿透革兰氏阴性菌的细胞膜。这些特性显示，第四代头孢菌素可用于对以前的头孢菌素耐药的感染。盐酸头孢吡肟（Cefepime dihydrochloride，BMY-28142）为第四代注射用氨噻肟型头孢菌素类抗生素，由美国Bristol-Myers Squibb公司研制，于1993年首次上市，对G+、革兰氏阳性菌（G-）和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。 本论文是以“一锅法”合成了盐酸头孢吡肟（Ⅰ），该路线是以7-ACA为原料，用有机硅试剂六甲基二硅胺烷（HMDS）将7-ACA的羧基和氨基保护起来，产物不需进一步分离而与三甲基碘硅烷（TMSI）和N-甲基吡咯烷（NMP）反应，脱保护后，形成中间体V，然后用丙酮提取中间体V；中间体V进一步与苯并噻唑硫醇活性酯（Ⅵ）反应，粗品用丙酮重结晶可得合格产品盐酸头孢吡肟（Ⅰ），通过高效液相色谱（HPLC）测得其含量可高达＞99％。该路线反应条件温和，原材料易得，操作简单，收率高，产物纯度高。 在文献中所用溶剂为1，1，2三氯三氟乙烷（Freon TF），由于该溶剂对环境的破坏性，本文对其他一系列有机溶剂筛选后，用二氯甲烷和环己烷作为溶剂。通过实验，得到在这三种溶剂中盐酸头孢吡肟的总收率分别为：在Freon TF为24.4％，在二氯甲烷中为17.5％，在环己烷中为15.8％。虽然用二氯甲烷和环己烷作为溶剂总收率不如用Freon TF高，但是还是倾向于用这两种溶剂替代Freon TF。然后通过对每步反应都进行了跟踪研究，以确定了每步反应的最佳反应条件。 最后，通过高效液相色谱确定其含量后，通过元素分析（EA）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、核磁共振谱(1H—NMR和13C—NMR)和质谱（MS）等各种分析方法确定所得产物结构，通过结构分析可以确定所得产物确实为盐酸头孢吡肟。