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肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的癌症之一,其中约85%的患者为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),虽然分子靶向药物尤其是针对表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的靶向药物吉非替尼的诞生有效延长了部分NSCLC患者的生存期,但耐药现象经常发生,且整体来看NSCLC患者的生存时间仍然较短,寻找新的NSCLC治疗方案是一个亟待解决的问题。砷剂作为一种传统的中药,在与全反式维甲酸联用后对绝大部分急性早幼粒细胞性白血病患者起到治愈的作用,在慢性粒细胞性白血病的治疗中也展示出了一定的效果,但砷剂对实体瘤的作用鲜有报道。本课题在细胞株、动物模型和患者标本三个层次上,探索了砷剂治疗NSCLC的效果,应用免疫荧光、透射电镜、蛋白免疫印迹、免疫共沉淀等方法,研究了其治疗的分子和细胞机制。结果表明,砷剂抑制NSCLC细胞株(尤其是对吉非替尼耐药细胞株)的增殖,其主要作用是诱导NSCLC细胞株的自噬(Autophagy)。砷剂可直接结合到自噬相关蛋白p62上,促进p62与癌蛋白EGFR的相互作用,最终引起EGFR经自噬-溶酶体途径降解。在NSCLC小鼠模型,砷剂抑制裸鼠皮下肿瘤生长,延长NOD-SCID原位模型的生存期。在一组晚期NSCLC患者,胸腔局部应用砷剂减少了胸水中肺癌细胞的数目。本研究结果提示:砷剂对NSCLC患者具有潜在治疗价值,其应用或与靶向治疗药物联用有可能进一步改善预后,提高患者的生活质量,值得深入研究。在脊椎动物正常的生长发育中,造血干/祖细胞的自我更新能力和分化能力是受到严格调控的,调节过程牵涉到多种转录因子,信号分子和表观遗传学因子。任何的调控受损都可能会导致包括肿瘤在内的血液系统疾病发生。使用大规模的斑马鱼N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)诱变筛选,我们鉴定了一个名为LDD731的斑马鱼家系,其造血器官呈现显著的造血干祖细胞标志物表达增加,而其他组织、器官和大体发育未见异常。进一步的分析显示,在定向造血中红系/髓系细胞数目均升高,而原始造血未受影响。为了寻找LDD731家系中的基因异常,我们采用了定位克隆的方法,将异常位点定位在15号染色体的c-cbl基因上,其在人类中的同源基因为c-CBL,而已知c-CBL的突变常见于人类骨髓增生性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)或急性白血病。测序分析表明,在LDD731家系的突变体中,其c-cbl基因的第1144位碱基由C变为T,导致其第382位的氨基酸残基由组氨酸变为了酪氨酸,该突变位点位于非常保守的环指结构域,可能使其失去了泛素化连接酶活性。c-cbl纯合突变是致死的,纯合子的中位生存时间约为受精后的14-15天。此外,斑马鱼的骨髓增生表型依赖于Flt3(Fms样酪氨酸激酶3)信号通路,这与在小鼠和人中的观察是一致的。我们的研究加深了对MPN发病机制的理解,并为筛选新的MPN治疗药物提供了脊椎动物模型。