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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种严重致残的慢性肺部疾病,全世界有超过2.5亿的病例,目前也是全球第四大死亡原因。在中国40岁以上年龄的成年人中,其发病率约为13.7%。COPD发病及急性加重（acute exacerbation of COPD,AECOPD）受多因素影响,包括吸烟、空气污染、感染以及人口老龄化等。近年来,随着全球城市化和工业化发展迅速,由此导致的空气污染成为全球最大的健康危害之一,每年约有900万人因此而死亡。空气污染问题受到社会普遍关注。空气中主要包含六种对公众健康有害的物质:臭氧（O?）;不同空气动力学直径（μM）的颗粒物:PM2.5,PM2.5-10,PM10;二氧化氮（NO2）;二氧化硫（SO2）;一氧化碳（CO）和铅。其中PM2.5因粒径较小,可到达下呼吸道,并可经肺泡进入微循环,损害机体健康,同时它还是其他空气污染物的载体,如重金属和碳氢化合物。国内外大量流行病学研究结果显示了PM2.5暴露与COPD急性加重及住院风险之间的关系。我们团队前期研究显示COPD石家庄市医保患者急性加重住院率与PM2.5暴露呈正相关,归因比为13%。因此,控制PM2.5浓度是预防COPD及其急性加重发生的最主要措施,同时多角度深入探讨PM2.5对呼吸系统慢性疾病的影响具有重大研究价值和重要临床意义。既往研究多数只关注了PM2.5对COPD发生风险的单独效应,然而PM2.5与其他污染物间的交互作用以及其对COPD及急性加重发生的影响,我们尚不清楚。本论文的第一部分将对PM2.5对COPD急性加重发生风险的影响及其与其他大气污染物的交互作用进行深入探讨,研究结果对降低COPD患者死亡风险和提高患者生活质量具有重大理论价值和现实意义。目前针对COPD疾病的治疗手段主要包括抗生素、支气管扩张剂、皮质类固醇、补充氧气和无创通气等,但都仅适用于改善症状或减少COPD急性加重反复发作。因此,积极寻找COPD的有效治疗药物具有重要临床意义。Ghrelin于1999年首次在胃中被提取,是一种由28个氨基酸组成的肽,属于生长激素促分泌受体（GHSR）的内源性配体,据报道与食欲密切相关。有研究表明,COPD患者血液中ghrelin水平较对照组显著升高,并推测Ghrelin可能作为COPD体重减轻和肺功能障碍相关的生物标志物,且补充Ghrelin有益于COPD患者的恢复,但其机制不明。支气管中的持续性炎症反应是慢性阻塞性肺病的发病基础。吸烟和PM2.5均可导致肺部炎性病理反应,并可促进COPD的发生发展。自噬在肺部炎症反应中起重要作用,有研究提示,自噬对支气管上皮细胞的功能存在双向调控。而自噬其在空气污染及香烟提取物诱导的COPD过程中的作用如何,目前尚不完全清楚。本论文的第二部分将重点研究空气污染物中PM2.5以及香烟提取物对支气管上皮细胞及大鼠肺部炎症和自噬的影响,同时探讨了Ghrelin对上述过程的影响及机制。论文具体内容如下:第一部分:PM2.5对慢性阻塞性肺疾病加重发生风险的影响及其与其他大气污染物的交互作用目的:探究PM2.5对COPD急性加重发生风险的影响及其与其他大气污染物的交互作用方法:（1）收集2015年1月1日-2018年12月31日石家庄市内日空气污染物浓度和市区内6家省市三级医院共8个呼吸内科每日COPD急性加重的住院患者数,构建2015年1月1日到2018年12月31日COPD急性加重住院患者数和大气污染物的时间序列;（2）对COPD急性加重日住院患者数和大气污染物日浓度进行Spearman相关性分析;（3）采用结合Poisson回归的广义相加模型（generalized addictive model,GAM）探索COPD急性加重住院患者数与大气污染物浓度间关系,选取自然对数作为连接函数建立模型;（4）建立分布滞后非线性模型（Distributed lag non-linear models,DLNM）,探索COPD急性加重住院患者数与PM2.5浓度累积效应和滞后效应;（5）建立GAM模型,分析PM2.5与其他大气污染物对COPD急性加重患者住院数的交互效应。结果:2015-2018年间石家庄市地区共报告COPD急性加重患者住院数4766例,日均住院为3.26±2.68人,日均PM2.5浓度为85.4±73.2μg/m3。研究结果显示,在滞后0天且PM2.5值达到最大时,COPD急性加重发生风险最高。以PM2.5的中位数（64μg/m3）作为参考时,PM2.5浓度每升高10μg/m3,COPD急性加重日住院人数将增加5.86%（RR=1.06,95CI=1.01-1.11）,滞后14天的累计风险增加31.55%（RR=1.31,95CI=1.17-1.47）。交互作用分析结果显示,高PM2.5与中高PM10、高PM2.5与低CO、高SO2、高O3和高NO2同时存在时,COPD急性加重日住院人数最高（P<0.05）。结论:COPD急性加重的发生与PM2.5的浓度密切相关,且PM2.5与其他大气污染物间存在交互作用。第二部分:Ghrelin在调控吸烟及PM2.5致肺损伤中的作用及机制目的:探讨Ghrelin在调控香烟提取物及PM2.5致肺组织及上皮损伤中的作用及机制。方法:（1）利用western blot和细胞免疫荧光检测PM2.5和香烟提取物对自噬蛋白表达的影响;（2）利用ELISA和PCR检测PM2.5和香烟提取物对支气管上皮细胞16HBE释放炎症因子的影响;（3）利用western blot、细胞免疫荧光和ELISA检测Ghrelin对PM2.5和香烟提取物诱导炎症反应和自噬的影响;（4）利用western blot检测Ghrelin对PM2.5和香烟提取物诱导16HBE细胞中NF-κB和AP-1信号通路的影响;（5）利用ELISA、HE病理染色和组织免疫荧光检测Gherelin在体抑制PM2.5和香烟提取物诱导小鼠急性炎症反应的影响;（6）利用western blot和组织免疫荧光检测Gherelin对AP-1和NF-κB的抑制作用。结果:（1）PM2.5和CSE暴露可以显著增加16HBE细胞中LC3BⅡ/LC3BⅠ表达比例,也可以显著增加炎症因子IL-6,IL-8以及黏蛋白MUC5AC的水平;（2）Ghrelin显著抑制PM2.5和CSE诱发的16HBE细胞中自噬蛋白LC3B的表达及炎症因子IL-6和IL-8的释放,且呈剂量依赖性;（3）Ghrelin显著抑制PM2.5和CSE诱导的16HBE细胞中p-p65,p65,p-JUN以及JUN的表达;（4）Ghrelin显著抑制PM2.5和CSE诱导的小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数目,炎症因子释放,也可显著抑制肺部炎性病理反应以及MUC5AC的表达;（5）Ghrelin在体给药可显著抑制PM2.5诱导的AP-1以及NF-κB信号表达。结论:（1）PM2.5和CSE暴露可以引起支气管上皮细胞自噬反应增强,炎症因子释放增多,Ghrelin可有效抑制上述过程;（2）PM2.5和CSE暴露可以引起小鼠肺部急性炎症反应,Ghrelin在体给药可显著抑制上述炎症反应;（3）Ghrelin对支气管上皮细胞及肺损伤的保护作用与抑制AP-1以及NF-κB信号通路有关。