神经病理性疼痛(neuropathic pain)简称神经性疼痛，国际疼痛研究会(IASP，1994)定义为“周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛”。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是威胁人类健康的常见疾病，糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常见并发症之一。DPN所致的疼痛即糖尿病性神经痛(painful diabetic neuropathy，PDN)，是神经病理性疼痛的一个主要类型，患病人数多，然而由于其发病机制尚不完全清楚，到目前为止，临床上仍缺乏满意的镇痛药物，其治疗的满意率小于≤30％。加巴喷丁(gabapentin，GBP)是一种新型的抗癫痫药物，临床研究表明，加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛效果明确，不良反应轻微，是治疗糖尿病性神经痛较为理想的药物，然而其镇痛机制尚未完全明确。有研究认为，PDN大鼠脊髓电压门控钙离子通道α2δ-1亚单位表达增加，其表达上调与异常性伤害感受的发生有关，在神经病理性疼痛的形成及维持中发挥重要作用。而TNF-α作为一种促炎性细胞因子在神经病理性疼痛的发生、发展中也起重要作用。为进一步研究GBP的作用机制，本课题在第一部分探讨了加巴喷丁对糖尿病性神经痛大鼠痛阈的影响以及对脊髓电压门控钙离子通道α2δ-1亚单位表达水平的影响；第二部分探讨了加巴喷丁对糖尿病性神经痛患者的镇痛效果以及对患者血浆TNF-α表达水平的影响。通过上述动物实验与临床试验两个方面进一步评估加巴喷丁对糖尿病性神经痛的疗效，初步探讨加巴喷丁的镇痛机制。 第一部分(动物实验)加巴喷丁对糖尿病性神经痛大鼠的镇痛效果观察及其对脊髓钙离子通道α2δ-1亚单位表达水平的影响 [目的] 观察加巴喷丁对糖尿病性神经痛大鼠痛阈的影响以及对脊髓电压门控钙离子通道α2δ-1亚单位表达水平的影响。 [方法] 行为学实验：链脲菌素(streptozotocin，STZ)腹腔注射建立1型糖尿病模型。以von Frey hairs刺激大鼠足底，观察糖尿病大鼠机械痛阈的变化过程。在观察加巴喷丁治疗干预效果时，在STZ腹腔注射后28天，筛选机械缩足阈值(paw withdrawalmechanical threshold，PWMT)≤5.5g糖尿病大鼠，给予100 mg/kg加巴喷丁腹腔注射1次/日，观察加巴喷丁的镇痛效果。 形态学观察：STZ腹腔注射后28天，取大鼠腓肠神经，透视电镜观察神经纤维的超微结构。 分子生物学实验：以Real-time PCR和 western blot技术为方法，观察糖尿病性神经痛大鼠脊髓α2δ-1亚单位的表达情况以及加巴喷丁对α2δ-1亚单位表达的影响。 [结果] 行为学实验：(1)糖尿病性神经痛大鼠模型的建立大鼠腹腔注射后14天机械痛阈开始下降，21天、28天后与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。(2)加巴喷丁治疗干预实验100 mg/kg加巴喷丁的镇痛效果明确，单次注射后1h糖尿病性神经痛大鼠出现短暂的机械痛阈升高，连续注射后机械痛阈呈持续升高，与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。 透视电镜检查结果：在STZ腹腔注射后28天，糖尿病大鼠出现神经内膜水肿，可见脱髓鞘改变，髓球形成，部分可见髓鞘缺失，板层间结构疏松。 分子生物学实验：(1)STZ腹腔注射后28天取大鼠脊髓腰膨大部分，糖尿病性神经痛大鼠脊髓α2δ-1亚单位mRNA和蛋白水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。(2)糖尿病性神经痛大鼠分别于加巴喷丁干预治疗后3天、7天、14天取材，在第7天，第14天α2δ-1亚单位mRNA和蛋白水平均出现下调，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。 [结论] 加巴喷丁作为一种新型的抗癫痫药物，治疗糖尿病性神经痛效果明确。本课题研究发现糖尿病性神经痛大鼠脊髓α2δ-1亚单位呈高表达，加巴喷丁干预治疗后α2δ-1亚单位水平显著降低，提示α2δ-1亚单位可能参与了糖尿病性神经痛的形成及维持，加巴喷丁对α2δ-1亚单位的下调作用可能是其镇痛机制之一。 第二部分(临床试验)加巴喷丁对糖尿病性神经痛患者的疗效以及对血浆TNF-α表达水平的影响 [目的] 观察加巴喷丁对糖尿病性神经痛的疗效以及对患者血浆TNF-α表达水平的影响。 [方法] 以视觉模拟评分(VAS)评定疼痛程度，0分为无痛，10分为剧痛。42例PDN患者按是否服用GBP分为GBP组24例与PDN对照组18例，糖尿病无神经痛患者20例为DM组，成年健康体检者24例为正常对照组。观察糖尿病性神经痛组患者治疗前、治疗两周后的VAS评分变化及药物的副作用。比较治疗前后VAS评分，判定治疗效果。ELISA法检测糖尿病性神经痛患者血浆TNF-α浓度，以及加巴喷丁干预治疗后对其表达水平的影响。 [结果] 糖尿病性神经痛患者加巴喷丁治疗后VAS评分降低，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗过程中有6例出现嗜睡，1例出现眩晕，3例出现无力，均可耐受。糖尿病性神经痛患者血浆TNF-α的含量较对照组升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，加巴喷丁治疗前后患者血浆TNF-α含量变化与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。 [结论] 加巴喷丁在临床上治疗糖尿病性神经痛患者效果明确，副作用轻微。TNF-α参与糖尿病性神经痛的发病，加巴喷丁治疗后对糖尿病性神经痛患者血浆TNF-α水平无影响。