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Joubert综合征(Joubert syndrome, JBTS)是一种十分少见的常染色体隐性遗传神经系统发育迟滞疾病。研究发现,Abelson helper integration site-1(AHI1)基因突变可导致N-端Ahi1蛋白片段形成,并导致Joubert综合征。但是AHI1基因突变引起发育迟滞的机制尚不明确。本研究发现,亨廷顿-相关蛋白1(Hap1),一种对出生后幼鼠存活率起关键作用的蛋白,可与全长Ahi1蛋白相结合,而不能与N-端Ahi1蛋白片段结合。这一Ahi1-Hap1结合在神经分化过程中受到神经生长因子(NGF)的调控。NGF诱导Hap1A的去磷酸化,并降低其与Ahi1的结合,同时Hap1A在神经突起末端的分布增多。对小鼠脑组织蛋白的分析也表明,Ahi1在胞浆而非突触部分与磷酸化的Hap1A结合,提示Ahi1主要在神经元胞体发挥生理作用。对小鼠脑组织胞浆成分进行抗Ahi1抗体免疫共沉淀后的质谱分析发现,除Hap1外,Ahi1还与CEND1/BM88蛋白结合。CEND1/BM88是一种特异表达于神经元的蛋白,参与调控神经分化和神经发生,在出生后小鼠的脑组织中高度表达。在Ahil基因敲除小鼠的下丘脑组织中,Ahil蛋白的缺失导致CEND1/BM88水平下降,小鼠发育迟滞。而在N2a细胞中过表达Ahil则能稳定CEND1/BM88。此外,对Ahil基因敲除小鼠下丘脑神经元进行原代培养发现,神经元的突起较野生型减少,长度较短。而在该原代神经元中过表达CEND1/BM88则可促进其神经元突起生长。本研究的发现提示,在早期发育过程中,CEND1/BM88参与Ahil相关的下丘脑神经元分化。上述发现对于研究Jourbert综合征中出现的发育迟滞的相关病理机制提供了新的思路。图27幅,表3个,参考文献79篇。