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背景:卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤,上皮源性是其最主要的病理类型。早期诊断的卵巢癌患者五年生存率可达92%,晚期诊断的患者五年生存率却不足30%,但因卵巢癌患者早期多无明显征兆,用于卵巢癌早期诊断的生物标记物的匮乏,多数患者诊断时已为晚期。已有研究表明遗传,激素和生殖等因素可影响卵巢癌发病,但卵巢癌的病因和发病机制仍未明确。下丘脑-垂体-卵巢轴是机体重要的神经内分泌系统,对调控女性生殖系统起着关键作用,促性腺激素作为此轴的关键枢纽,在卵巢癌的发生,发展及转移等方面都发挥了重要作用。识别促性腺激素通路中与卵巢癌发病风险相关的遗传变异,可为卵巢癌的预防,筛查,早诊早治提供潜在的生物标记物。初潮年龄可反映机体青春期激素水平,已有流行病学研究表明早晚分类的初潮年龄与卵巢癌发病风险相关,但初潮年龄与卵巢癌发病风险的线性相关程度和因果关联仍未明确,而线性关联的荟萃分析和孟德尔随机化分析可探讨初潮年龄和卵巢癌发病风险的线性关联强度及因果关联,为卵巢癌发病机制的研究提供新方向。方法:本研究利用包含1044例病例和1172例对照的中国人群上皮源性卵巢癌全基因组关联研究数据,在分子标记数据库中收集与促性腺激素相关的通路,利用软件MAGMA(版本1.07)进行基于单核苷酸多态性的基因集分析,随后探讨相关基因集中与卵巢癌发病风险有关联的遗传变异,并将结果在包含25 509例病例和40 941例对照的欧洲人群中进行验证,对于与卵巢癌发病风险相关的基因,利用公共数据进行基于核糖核酸测序的基因表达差异分析和基因表达的生存分析。随后,在初潮年龄和卵巢癌发病风险线性相关的前提假设下,在PubMed,Embase和Web of Science数据库中收集相关文献,利用11410例病例和1 163 117例非病例进行基于研究设计的荟萃分析,并进行基于人群的亚组分析。收集中国人群全基因组关联研究识别的与初潮年龄相关的单核苷酸多态性作为工具变量,排除这些单核苷酸多态性与其他卵巢癌影响因素的关联,计算F统计量排除弱工具偏倚。使用软件R(版本3.3.1)的MendelianRandomization包(版本0.2.2),采用逆方差加权法,利用包含1044例病例和1172例对照的中国人群上皮源性卵巢癌全基因组关联研究数据,进行初潮年龄与上皮源性卵巢癌发病风险的两样本孟德尔随机化研究,采用MR-Egger法和中位数法进行敏感性分析,并将结果在包含29 396例病例和68 502例对照的欧洲人群中进行验证。结果:促性腺激素通路相关遗传变异影响卵巢癌发病风险研究发现,在中国人群中丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族E成员1(serpin family E member 1,SERPINE1)与上皮源性卵巢癌发病风险相关且通过多重假设检验(Z=2.66,P=0.0039,调整后P=0.0195),在欧洲人群中此关联得到了验证(Z=1.72,P=0.0430),基因表达差异分析发现在卵巢肿瘤组织中SERPINE1表达量明显下降(log2倍数改变=-2.03,尸=1.28 X 10-13),在中国人群中,富集到SERPINE1 的 rs1799762(OR=1.20,95%CI=1.06-1.37,P=0.0042,FDR=0.0186)和 rs11178(OR=0.84,95%CI=0.75-0.95,P=0.0062,FDR=0.0186)与上皮源性卵巢癌发病风险相关,UCSC等网站的数据提示rs 1799762和rs 11178可能与调控SERPINE1有关,SERPINE1,rs1799762和rs11178与浆液性卵巢癌发病风险的关联分析得到了相似的结果。在欧洲人群中,SERPINE1,rs1799762和rs11178与上皮源性/浆液性卵巢癌发病风险的显著相关性得到了验证。病例对照研究的荟萃分析结果显示,在亚洲人群(OR=0.886,95%CI=0.817-0.961,P=0.003)和欧洲人群(OR=0.961,95%CI=0.930-0.994,P=0.019)中,初潮年龄与上皮源性卵巢癌发病风险间均呈显著线性负相关。队列研究的荟萃分析结果显示,初潮年龄与上皮源性卵巢癌发病风险间无显著相关性。孟德尔随机化研究结果显示初潮年龄与上皮源性卵巢癌发病风险间存在因果关联,在中国人群中初潮年龄每增加一年,上皮源性卵巢癌发病风险降低19.3%(95%CI=0.668-0.974,P=0.026),在欧洲人群中初潮年龄每增加一年,上皮源性卵巢癌发病风险降低6.3%(95%CI=0.898-0.977,P=0.003),初潮年龄和浆液性卵巢癌发病风险的孟德尔随机化研究也得到一致的结果。结论:促性腺激素通路中的基因SERPINE1及富集到此基因的rs1799762和rs11178与上皮源性卵巢癌发病风险间存在关联,是卵巢癌潜在的易感生物标记物,其具体作用机制需进一步研究;初潮年龄晚与上皮源性卵巢癌发病风险降低间存在因果关联,具体的作用机制需进一步探讨。