研究背景和目的炎症性肠病(IBD)是一种发病机制尚未完全明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。众多研究表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)作为一种重要的免疫介质和促炎因子,在IBD的炎症级联反应中发挥核心作用,抗TNF-α生物制剂则成为现今为止治疗该病最有效的药物。然而有多项证据显示TNF-α在结核分枝杆菌(M tuberculosis)感染防御机制中也发挥重要作用,其参与形成结核性肉芽肿、促进巨噬细胞凋亡等以局限、杀灭及抑制该菌的播散和发展,从而致使绝大多数M tuberculosis感染者并不表现为活动性结核病(TB),而是以一种潜伏性结核感染(LTBI)的形式存在,既无临床表现也无影像学改变,主要依靠结核菌素试验(TST)阳性或Y干扰素释放试验(IGRAs)阳性诊断。但LTBI可在机体免疫防御机制降低后再活化为活动性TB。因此,抗TNF-α生物制剂在有效改善IBD患者病情的同时,同样具有削弱机体抗M tuberculosis感染的作用,易增加活动性TB发生的风险。随着IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势,且抗TNF-α生物制剂治疗该病的有效性得到越来越多认可,该类药物的使用也与日俱增。因而,为临床提供有价值的抗TNF-α治疗IBD致TB的风险评估意义重大。目前在世界范围内,已上市的用于IBD治疗的抗TNF-α生物制剂主要有四种,即人鼠嵌合性TNF-αIgG1单抗英夫利西(IFX);全人源化TNF-α IgG单抗阿达木(ADA);聚乙二醇化人TNF-α抗体Fab片段赛妥珠(CZP)及全人源化TNF-α单抗戈利木(GLM)。至今为止,国内从循证医学角度出发的,关于上述4种抗TNF-α生物制剂治疗IBD致活动性TB发生风险的评估鲜见报道。此外,因为M tuberculosis 感染后90%以上表现为LTBI,其中5%～10%的LTBI可在未来发展为活动性TB,当机体保护性免疫功能降低时这一比率将更高,例如世界卫生组织(WHO)最新LTBI管理指南及美国疾控中心均将接受抗TNF-α治疗的LTBI人群归纳为这类高风险者。而中国作为22个TB高负担国家之一,其LTBI人数据统计约为5.5亿。IFX作为目前国内治疗IBD的主要抗TNF-α生物制剂,有关其在我国临床使用前LTBI筛查情况的调査却几乎为空白。综上,为了给临床提供基于循证医学证据的抗TNF-α治疗IBD致活动性TB发生的风险评估,指导临床用药,及填补国内临床使用IFX治疗IBD患者前LTBI筛查等相关情况调研结果的空白,本研究的开展主要分两个部分,第一部分,利用meta分析方法综合评价已批准用于IBD治疗的4种抗TNF-α生物制剂,即IFX、ADA、CZP和GLM治疗成人IBD的随机对照试验(RCTs);第二部分,通过回顾性队列研究的方式,纳入2013年1月至2015年12月在南方医科大学南方医院住院的所有符合研究要求的IBD患者,初步探讨临床对IFX治疗前LTBI筛查等相关问题。方法1.采用meta分析方法,通过关键词检索数据库初步获取文献,根据研究目的拟定纳入和排除标准,通过阅读标题和摘要进行初筛,最后经全文完整阅读纳入符合要求的RCTs进行数据提取、Risk of Bias(RoB)评价、发表偏倚分析、异质性分析及汇总分析。2.通过回顾性队列研究,纳入2013年1月至2015年12月在南方医科大学南方医院住院的所有IBD患者。根据研究目的拟定纳入和排除标准,通过仔细查阅每一位患者的用药记录及病历最终纳入符合要求的研究对象。进行资料收集时,除一般资料外,主要包括患者性别、年龄、体重质量指数(BMI)、IBD类型、其他LTBI高危因素(TB患者接触史、激素或其他免疫抑制剂使用史、糖尿病史、中重度营养不良状态及吸烟史等)及IFX首次至末次治疗时间,还要重点关注IFX治疗前LTBI筛查史,包括有无LTBI筛查、LTBI筛查方案的选择及LTBI筛查结果,有无预防性抗TB治疗史及IFX治疗中活动性TB发生情况等。最后所采数据经整理后使用SPSS20.0统计软件进行分析,计量资料之间的比较使用t检验(t-test);计数资料之间的比较使用X2检验(Chi-square test);配对计数资料之间的比较使用McNemar和κ系数检验;双侧P值<0.05,则差异有统计学意义。结果1.Meta分析结果1.1抗TNF-α治疗致结核风险25项RCTs中报道8例TB,均发生于抗TNF-α治疗组。其中IFX治疗组样本量1754例,共发生4例TB;ADA治疗组样本量1313例,共发生2例TB;CZP治疗组样本量833例,共发生1例TB;GLM治疗组样本量818例,共发生1例TB。经漏斗图检测显示图形基本对称,无明显发表偏倚。总异质性检验结果为P=1.00>0.1,I2=0%,提示具有很好的同质性,故采用固定效应模型进行汇总分析。抗TNF-α治疗组与对照组总体比较显示TB发生率差异无统计学意义[0.17%(8/4718)vs0%(0/2991),P=0.20,RR=2.17,95%CI=0.66-7.09];四种抗TNF-α生物制剂组内比较显示:IFX治疗组与对照组TB发生率差异无统计学意义[0.23%(4/1754)vs 0%(0/1169),P=0.36,RR=2.08,95%CI=0.43-10.06];ADA治疗组与对照组TB发生率差异无统计学意义[0.15%(2/1313)vs0%(0/776),P=0.55,RR=2.53,95%CI=0.12-52.49];CZP 治疗组与对照组TB发生率差异无统计学意义[0.12%(1/833)vs 0%(0/639),P=0.51,RR=2.94,95%CI=0.12-71.88];GLM 治疗组与对照组 TB 发生率差异无统计学意义[0.12%(1/818)vs 0%(0/407),P=0.80,RR=1.52,95%CI=0.06-37.20];四个亚组组间TB发生差异也无统计学意义(P=0.99)。1.2不同亚组抗TNF-α治疗致结核风险不同IBD类型患者抗TNF-α治疗致TB发生RCTs比较时,CD患者中TB发生占总样本量 0.13%(6/4548)、RR=2.47(95%CI=0.61-10.06),高于 UC患者 0.06%(2/3161)、RR=1.51(95%CI=0.61-10.06),但两者差异无统计学意义(P=0.72);不同抗TNF-α治疗时间致TB发生RCTs比较中,治疗时间超过 8w 时 TB 发生占总样本量 0.17%(8/4820),RR=2.17(95%CI=0.66-7.09),治疗时间≤8w时则无1例TB发生;对照组曾接受过抗TNF-α诱导缓解治疗的 RCTs 中 TB 发生占总样本量 0.19%(5/2654)、RR=2.06(95%CI=0.43-9.83),未曾接受者则为 0.06%(3/5055)、RR=2.32(95%CI=0.34-14.37),两者差异无统计学意义(P=0.92)。使用RoB进行的偏倚风险评估结果显示:纳入的24篇文献,共25项RCTs中,有5项RCTs研究结局为低偏倚风险;15项为高偏倚风险;5项为未确定偏倚风险。在低偏倚风险RCTs中TB发生占总样本量 0.13%(2/1566)、RR=2.03(95%CI=0.22-18.97),高或未确定偏倚风险 RCTs 则为 0.10%(6/6143)、RR=2.22(95%CI=0.55-9.00),两者间差异也无统计学意义(P=0.95)。2.回顾性队列研究结果2.1研究队列患者特征最终纳入的115名研究对象,其平均年龄为(32.8±12.7)岁,男性占57.4%(66/115),女性占 42.6%(49/115),CD 患者占 74.8%(86/115),UC患者占25.2%(29/115)。根据IFX治疗前有无LTBI筛查情况划分为有LTBI筛查组和无LTBI筛查组,前者占58.3%(67/115),后者占41.7%(48/115)。其中有LTBI筛查组患者平均年龄小于无LTBI筛查组,且两者差异有统计学意义[(29.8±11.2)vs(37.0±13.6),P=0.002];在 IBD 类型上,有 LTBI 筛查组以CD患者居多且明显多于无LTBI筛查组[95.5%(64/67)vs 4.5%(3/67),74.4%(64/86)vs 25.6%(22/86)],而无LTBI筛查组则以UC患者较多且多于有 LTBI 筛查组[54.2%(26/48)vs 45.8%(22/48),86.7%(26/29)vs 10.3%(3/29)],差异有统计学意义(P<0.001);两组在性别、BMI、其他LTBI高危因素及IFX首次至末次治疗时间比较上,差异均无统计学意义(P值均大于0.05)2.2潜伏性结核感染的筛查67名IFX治疗前进行LTBI筛查的患者中,在排除活动性TB的基础上所选择的LTBI筛查方案为:53.7%(36/67)使用TST,22.4%(15/67)使用T-SPOT.TB,23.9%(16/67)使用 TST 联合 T-SPOT.TB。在使用 TST 联合 T-SPOT.TB进行LTBI筛查的16位患者中,TST和T-SPOT.TB两种方法的诊断结果差异无统计学意义(P=0.25),但诊断的吻合系数为κ=0.333(P=0.074),两者吻合度较弱。根据目前LTBI的诊断依据,共检出7例LTBI患者,检出率为10.4%(7/67),其中使用TST检出4例,使用TST联合T-SPOT.TB检出3例。最终共3例LTBI患者获得预防性抗TB治疗,均为在IFX治疗的同时予异烟肼0.3g/d 口服,持续治疗4个月。2.3活动性结核发生率及患者特征115名研究对象在IFX治疗过程中,共3例患者经胸部影像学检查考虑活动性TB的发生,发生率为2.6%(3/115),且3例均来自无LTBI筛查组。3例患者平均年龄(46.3±11.0)岁,2名男性,2名UC患者,3例患者在IFX治疗前均使用胸部X线检查排除活动性TB。其中①1名男性CD患者在第3次IFX治疗前(距首次IFX治疗时间约12周),胸部CT检查示两肺弥漫性小结节影,考虑亚急性粟粒性性肺结核;②1名男性UC患者在第5次IFX治疗前(距首次IFX治疗时间约21周),胸部CT检查是右上肺继发性肺结核,右侧结核性胸膜炎;③1名女性UC患者在第5次IFX治疗前(距首次IFX治疗时间约21周),胸部CT检查示双肺弥漫性结节影,考虑慢性血行播散性肺结核,纵隔内及双侧肺门区多发淋巴结肿大,考虑淋巴结结核。3例患者均未发生因活动性TB所致的死亡。结论1.抗TNF-α治疗较对照组致TB发生差异虽无统计学意义,但汇总结果显示所有TB均发生在抗TNF-α治疗组,所以临床使用该类药物时还是应该重视其致TB发生风险,尤其是M tuberculosis感染高负担国家;2.抗TNF-α治疗时间超过8w的TB发生率显著高于≤8w者,说明抗TNF-α治疗致TB发生风险可能随着治疗时间的延长而增加,所以对于需长期使用这类药物的患者应更加重视其致TB发生风险;3.我国临床目前对抗TNF-α治疗IBD患者前LTBI筛查这一问题的重视度有待提高,尤其是对UC患者;4.在卡介苗接种广泛及结核高发地区,在因IBD病情所致患者中重度营养不良状况常见和经常使用免疫抑制剂前提下,只使用TST进行LTBI筛查,其结果可靠性较差。