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背景:sGC-cGMP信号转导在肿瘤细胞具有化疗增敏效应,促进肿瘤细胞死亡;同时sGC-cGMP信号在心衰过程中具有保护心肌细胞存活的作用。因为临床经典化疗药物多柔比星(DOX)具有严重的不可逆的进展性心脏毒性限制了其在临床患者中的应用,对此尚无根本治疗方法。既往有研究认为DOX的心脏毒性机制涉及氧化应激、线粒体铁过载、DNA损伤、自噬、坏死和凋亡,在这些机制之下亦涉及DOX化疗相关的二次致瘤性作用。近期研究发现线粒体铁聚积和随后的活性氧产物是DOX心肌毒性的原因,并且这个机制似乎独立于DNA损伤的化疗作用。目的:综和以上背景信息,为了寻找新的有效治疗靶点及其病理生理效应,兼顾癌症治疗和心脏保护作用,本研究探索了新型高效sGC激动剂Bay60 2770及其减轻DOX心肌毒性的机制。方法:以SD大鼠为研究对象,给予DOX3.33mg/kg,每周3次腹腔注射,共6次;Bay60 2770治疗组行Bay60 2770预处理:于DOX给药前1小时每次给予5mg/kg灌胃,共6次,之后给予2周空白期,随后左室血流动力学指标显示心功能障碍模型诱导成功。体外实验选用H9C2心肌母细胞株,应用多柔比星(DOX 0.5-10 μM)和/(或)Bay60 2770(1-20μM)处理,以正常 H9C2 细胞为对照组,分别进行了细胞活性检测、细胞内及线粒体内活性氧自由基检测,自噬小体检测,线粒体膜电位检测、西点免疫印迹蛋白分析及基因干扰。结果:动物模型左室血流动力学指标显示心功能障碍模型诱导成功后取材,进行西点法蛋白分析显示Bay60 2770治疗组线粒体铁蛋白显著升高,自噬增加,心功能改善。同时H9C2细胞实验中Bay60 2770显著降低了 DOX介导的心肌细胞ROS产生、P53ser15激活及3硝基酪氨酸产物(3-NT)的水平,减少线粒体膜电位丢失,改善了细胞活性、减少凋亡。并且发现在本研究DOX模型中sGC激活及下游的PKG1、VASP级联信号不依赖于其亚基蛋白水平的变化,但与增高的sGC β1/sGC α1比例有关。同时发现在MtFt-siRNA(MtFt-KD)的DOX处理的心肌细胞中自噬小体水平明显下降,然而Bay60 2770可逆转MtFt-KD导致的自噬水平下降。结论:sGC信号可减少DOX介导的ROS聚积和线粒体膜电位损伤,同时有潜在的降低DOX二次致瘤性的可能。在DOX心肌毒性模型中,Bay60 2770激活sGC与sGC α1和sGC β1蛋白表达的绝对水平无明显关系,但上调sGC β1/sGC α1比例与之相关。同时sGC的活化上调了 MtFt蛋白水平、提高细胞自噬功能,并减少p-P53serl5参与的DNA损伤,改善了细胞自治的稳态调节机制;揭示了 Bay60 2770缓解DOX心脏毒性的新见解。