【摘 要】
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大多数细胞膜蛋白都存在翻译后修饰过程,翻译后修饰作为调节膜蛋白功能的重要方式,能客观地反应细胞生理及病理过程。同时,蛋白质翻译后修饰在体内是一个动态变化过程,同一蛋白的不同生理状态修饰不同,可能对应其不同功能。然而,目前研究蛋白质翻译后修饰的方法主要停留在静态分析,分析活细胞膜蛋白翻译后修饰动态变化过程及功能调控仍是一个巨大挑战。由于核酸适体尺寸小、靶标范围广、免疫原性低、易于制备且对靶标分子具有
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大多数细胞膜蛋白都存在翻译后修饰过程,翻译后修饰作为调节膜蛋白功能的重要方式,能客观地反应细胞生理及病理过程。同时,蛋白质翻译后修饰在体内是一个动态变化过程,同一蛋白的不同生理状态修饰不同,可能对应其不同功能。然而,目前研究蛋白质翻译后修饰的方法主要停留在静态分析,分析活细胞膜蛋白翻译后修饰动态变化过程及功能调控仍是一个巨大挑战。由于核酸适体尺寸小、靶标范围广、免疫原性低、易于制备且对靶标分子具有高亲和力、高特异性等特点,在分析和调控活细胞膜蛋白方面具有极大的前景。本论文旨在利用核酸适体实现活细胞膜蛋白的翻译后修饰分析及功能调控的一系列研究。本论文主要分为四个章节:第一章,概述活细胞膜蛋白调节细胞生理功能的方式、细胞膜蛋白翻译后修饰分析和功能调控的现状,以及核酸适体在细胞膜蛋白分析和功能调控中的应用,最后简述本论文的选题思路和研究内容。第二章,利用核酸探针之间的邻近诱导杂交实现活细胞膜表面特定蛋白糖基化修饰的信号放大检测。通过核酸适体的特异性识别以及糖代谢标记技术,实现活细胞膜表面蛋白酪氨酸激酶-7(Protein Tyrosine Kinase 7,PTK7)N-糖基化的特异性检测,进一步利用核酸探针间的邻近诱导杂交引发杂交链式反应(Hybridization Chain Reaction,HCR)对信号进行放大。通过共聚焦成像和流式细胞仪对细胞进行分析,证明了核酸探针能够有效地检测活细胞表面和斑马鱼体内特定蛋白糖基化水平。第三章,利用核酸探针人为诱导细胞膜上蛋白配对实现膜蛋白功能调控。核酸探针靶向细胞膜表面朊蛋白(Cellular Prion Protein,PrPc)后诱导蛋白二聚,进而抑制β-淀粉样蛋白寡聚体(Aβ-derived Diffuseble Ligands,ADDLs)对小鼠小胶质细胞BV2的毒性作用。通过分析细胞毒性及炎性因子释放量等结果发现核酸适体与ADDLs之间存在竞争,并且核酸适体减弱了ADDLs介导受体产生的神经炎症同时阻碍了ADDLs引发的细胞毒性,这为治疗脑部疾病阿兹海默症提供了一种可行性方案。第四章,总结和展望。
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