传统的随机化临床试验通常是平行对照设计,即在各中心把各种处理以同等机会分配给受试者,这种方法操作简单、便于控制、统计效率较高,易于被大多数统计学家所接受。然而,无论从药物的研发成本、速度和倍受关注的病人安全等观点出发,该方法都不令人满意。在临床试验设计中,人们一方面希望尽量缩短药物的研发时间,同时希望在试验过程中能够纠正最初计划阶段的一些不合理设计。这就要求临床试验具有一定的灵活性,而不是按照既定的方案一成不变的完成。目前在药物制造业和管理机构中引起广泛关注的自适应设计正是在此背景下产生的。自适应设计允许在试验开始之后,在保证试验整体上科学有效的情况下,对试验设计中的某些不合理参数做出调整,以便及时发现与更正最初的某些错误假设,更客观准确地估计下一步试验的诸多参数,最大程度的纠正设计之初估计的偏倚。自适应设计的调整包括样本量调整、阶段数目调整、随机化分配方案调整等等。自适应设计自上世纪九十年代至今已引起了统计学家与临床试验工作者的广泛关注,对该设计理论上的探讨也一直没有停止过。然而由于设计的灵活性和操作的复杂性,至今没有一套成熟的理论和可依赖的操作规范。因此,虽然自适应设计的理论探讨成为临床试验设计的热点,但在实际临床试验中的应用却屈指可数。本课题结合实际的临床试验数据、利用计算机技术和Monte Carlo模拟、针对自适应设计中的两阶段设计展开探索与研究,主要内容包括样本量的调整、Ⅰ型错误的控制、检验效能的保证等等。同时我们还设计开发了基于Web页的自适应设计网上系统,将主要调整过程以动态网页形式呈现给用户,为用户提供交互的模拟界面。具体内容包括:1.自适应设计中利用IPS方差调整样本量有两种操作方式:在IPS盲态下调整和揭盲状态下调整,究竟哪种方式更优越目前尚无定论。为了探讨此问题,本研究通过Monte Carlo模拟对盲态和揭盲状态下IPS样本量对调整后Ⅰ型错误和检验效能的影响做了比较。结果表明,如果采用传统方法分析样本量调整后的数据,无论在IPS盲态还是揭盲状态下,IPS样本量n1对Ⅰ型错误和检验效能均有较大影响,两种状态有下列共同特征: n1较小时,Ⅰ型错误膨胀较大;随着n1的增加,Ⅰ型错误的膨胀逐渐减小,检验效能逐渐增大;n 1接近最初计划样本量的50%时,Ⅰ型错误均停止膨胀,而检验效能达到或超过预定值; n1大于初始计划样本量的一半时,Ⅰ型错误均低于名义检验水准,检验效能均高于原计划值。两种状态的结果均显示了IPS样本量调整的优越性,也提示我们,无论盲态还是揭盲状态下的调整,应更多关注Ⅰ型错误,而非检验效能。通过两种状态样本量调整结果的比较,我们可以看出,盲态下的样本量调整操作更加简单、可行,因此我们更倾向于主张采用盲态IPS做样本量调整。2.在IPS盲态下做样本量调整时,如果IPS样本量较小,Ⅰ型错误的膨胀仍然较大,那么是否样本量较小的临床试验不适宜用IPS做样本量调整呢?对此问题,目前存在较大争议。我们通过计算机模拟发现,如果在IPS盲态下利用单样本方差调整样本量,对最后的结果做随机化检验,不仅可以有效地控制Ⅰ型错误的膨胀,而且可以保证所需的检验效能,因此,无论对大样本还是小样本的临床试验,只要选择合适的统计分析方法,自适应IPS样本量调整都是适用的。3.当同时利用IPS方差及观测到的组间差值进行样本量调整时,必须在IPS揭盲状态下进行,目前分析的方法主要有两种:即对最后数据做统计分析的传统检验法和分阶段合并P值检验法,两种方法孰优孰劣,采用两种方法时IPS样本量对分析结果的影响有何不同,目前尚未达成一致意见。本研究对此问题的探讨表明:IPS的样本量不能小于计划样本量的三分之一,否则,很难在控制Ⅰ型错误和保证检验效能之间达成较好的平衡。从我们对具有两个处理组的临床试验分别应用两种统计方法的比较结果来看,如果采用传统的t检验法,检验效能较合适,Ⅰ型错误却过大;采用合并P值法,Ⅰ型错误的膨胀较小,但是检验效能过低。当IPS的样本量大于计划样本量的三分之一而小于计划样本量的一半时,应选择合并P值法,此时虽然检验效能有所降低,但是可保证Ⅰ型错误不增大。而当IPS样本量超过计划样本量的一半时,则应采用t检验法分析两个阶段的合并数据。此时既有较高的效能,又能防止Ⅰ型错误的增大。4.临床试验存在协变量时,是否可同时利用IPS方差及观测到的组间差值进行样本量调整,协变量对样本量调整有何影响,是否可以忽略,关于此问题的研究目前尚未见报道。针对于此问题,本研究做了大量的计算机模拟,结果表明,如果不考虑协变量的影响,而只进行方差分析,则IPS样本量较小时Ⅰ型错误膨胀较协方差分析明显增大,检验效能也较协方差分析要低。说明协变量的作用不可忽略,否则不仅Ⅰ型错误难以控制,检验效能也达不到应有的值。5.EDC是目前临床试验中引起广泛关注的热门话题,为了促进自适应设计与EDC的结合,在上述模拟探索的基础上,我们设计开发了基于Web页的自适应设计网上系统。该系统既可以通过模拟为自适应设计在临床试验中的应用提供参考方案,也可以帮助用户确定自适应设计的相关参数,还可以对用户通过Web输入的数据进行分析。6.在以上Web系统上对自适应设计中盲态IPS下非劣效临床试验的样本量调整做了模拟,并与SAS程序的输出结果做了比较,网上分析的结果与SAS程序的输出结果相同。本课题的创新点主要包括以下几点:①对盲态和揭盲状态下IPS样本量对Ⅰ型错误和检验效能的影响做了模拟比较研究。②模拟验证了小样本盲态情况下做样本量调整时,采用随机化检验分析最后数据能避免Ⅰ型错误的增大,同时确保所需的检验效能。③通过模拟分析了临床试验存在协变量时,同时根据IPS方差和组间均值差做样本量调整的可行性。④设计开发了基于Web的自适应设计网络系统,实现了自适应设计中样本量调整的网上模拟。本课题主要是在对自适应设计的样本量调整的基础上,对其所涉及的一些方法及相关问题进行了探索和研究,并设计实现了基于Web的自适应设计系统,期望能够为自然科学基金课题(临床试验中自适应设计的理论与应用研究,编号:30671823)的下一步研究工作打下良好基础,为自适应设计在新药临床研究中的实际应用提供参考。