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大分子非编码RNAs(long noncoding RNAs,lncRNAs)是一类转录本长度超过200碱基的RNA分子,广泛分布于哺乳动物体内。由于缺少有效开放阅读框不编码蛋白,lncRNAs以RNA的形式在多种层面上调控基因表达,并与一系列重大人类疾病有关,其中尤以神经性疾病和癌症最为突出。虽然近年来关于lncRNAs的研究进展迅猛,但是绝大部分的lncRNAs的功能仍然不清楚。
gadd7克隆自经紫外照射后的中国仓鼠卵巢细胞,是一种特异性表达于仓鼠细胞中的lncRNA,各种生长阻滞和DNA损伤因素都可以诱导其表达上调。外源性高表达gadd7可以抑制仓鼠细胞克隆形成,然而目前其作用机制还不清楚,有待深入研究。
在本课题中,我们进一步研究了gadd7仓鼠特异性表达特征,以及各种生长阻滞和DNA损伤因素对其诱导表达情况,并发现gadd7在细胞周期和凋亡中发挥重要调控功能。干扰gadd7表达同时导致Cdk6在mRNA水平和蛋白水平表达上调,进而促进细胞G1/S期转变。gadd7通过与hnRNPs家族蛋白成员,尤其是TDP-43和hnRNP A2/B1蛋白相互作用可能参与剪切抑制复合物的形成,抑制Cdk6 pre-mRNA的剪切而调控Cdk6的表达水平。此外,gadd7还可以调节Cyclin D1、Cyclin A以及Cdk4等周期相关蛋白表达,提示gadd7可能通过多条通路参与G1/S检测点的调节。
综上所述,本文研究了gadd7对细胞周期和凋亡的作用,并探讨其分子机制,为增进人们对lncRNAs功能的理解提供理论基础。