2型糖尿病是一种世界范围的疾病，严重威胁着人类健康。2型糖尿病的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛P细胞功能紊乱。本论文将针对这两方面幵展相应的活性化合物的发现及机制研究工作.为抗2型糖尿病新型药物的研发提供新的策略和结构基础。首先，胰岛P细胞功能紊乱是导致2型糖尿病的关键因素之一。胰岛p细胞中存在多种不同的离子流，其中电压门控性钾离子通道（Kv),特别是Kv2.l通道，所控制的钾电流在细胞膜复极化中起着重要作用，是糖依赖胰岛素分泌的负调控因子。除此之外，近些年还发现Kv2.丨的抑制剂具有胰岛p细胞凋亡保护的作用。因此，Kv2.1可以作为抗2型糖尿病药物研发的潜在靶点，基于此寻找既能够促进胰岛素分泌又保护胰岛P细胞凋亡，进而改善胰岛P细胞功能的Kv2.1的抑制剂是这种疾病药物研发的一个新方向。在本论文的第一部分中，我们利用电势能检测技术，构建了Kv2.1抑制剂的筛选平台，并从中筛选发现了两个Kv2.l的小分子抑制剂SP6616和SP3827。进一步的药效学评价研究发现这两个化合物均具有促进胰岛素分泌和保护STZ诱导的胰岛p细胞凋亡的双重作用。在机制研究中，我们系统的探讨了Kv2.1和促胰岛素分泌及胰岛细胞保护之问的信号通路。与文献报道的一致，化合物SP6616和SP3827作为Kv2.l的抑制剂，其促胰岛素分泌作用与细胞内C2a+活性有关。目前为止，还没有关于Kv2.l如何参与调控胰岛P细胞的凋亡的相关报道。我们利用SP6616为小分子探针，首次发现PKC/Erkl/2与P13K/Akt通路参与调控了Kv2.1保护胰岛p细胞凋亡的机制。最后在基于2型糖尿病模型db/db小鼠和HFD/STZ联合诱导的C57小鼠的动物水平药效学评价中，我们发现这2个Kv2.1的抑制剂SP6616和SP3827能够显著性降低模塑鼠的空腹血糖，改善其口服糖耐量水平，增加血堉胰岛素水平，降低糖化血红蛋白水平。SP6616和SP3827的发现强调了Kv2.1抑制剂在治疗2型.糖尿病中的作用，为治疗2型糖尿病提供/良好的先导化合物。其次，胰岛素抵抗是产生2型糖尿病的另一个主要原因。近年来随着人们生活水平的不断提高，肥胖患者越来越多，而肥胖产生的炎症因子是导致胰岛素抵抗的重要原因，所以寻找新甩抗炎药物也是治疗2型糖尿病的有效策略之-。糖皮质激素是目前被广泛放用的一类抗炎药物，但是其副作用也越来越严重。寻找和发现既能缓解炎症又能降低其副作用的糖皮质激素受体调节剂是治疗2型糖尿病药物发现的另一个研究方向。在本论文的第二部分中，我们基于实验室已有的GFP-GR-U20S细胞稳定株，利用丨N CELL Analyzerl000,构建了促进GR入核的筛选平台，并从中发现了两个可以明显促进GR入核的活性化合物SP2602和SP4267。进一步的药效学评价研究发现它们可明显抑制促炎因子AP-1的转录激活活性，对能够引起副作用的GR的转录激活活性没有影响。另外，SP2602还表现出明显的降低LPS诱导的炎症因子TNF-a和丨L-6的mRNA水平的作用，这说明所获得GR调节剂确实具有一定的抗炎作用。综上所述，我们发现了两个Kv2.1的新型小分子抑制剂，并且对其进行了促胰岛素分泌和保护胰岛P细胞凋亡的机制研究，另外，我们还发现了一个新型具有抗炎作用的糖皮质激素受体调节剂，这些研究成果为以后预防和治疗2型糖尿病的药物开发提供了新的思路。