固有免疫反应是宿主抵御外来入侵病原微生物的第一道防线。宿主可能通过其胚系基因编码的模式识别受体(PRR)来识别病原体相关的分子模式(PAMP)。模式识别受体主要包括Toll样受体(TLR)以及RIG-Ⅰ样受体(RLR)。Toll样受体是跨膜型受体可以识别细菌，病毒，真菌等多种病原微生物，起始宿主的免疫反应清除入侵的病原微生物。Toll样受体过度激活可能会引起炎症和自身免疫性疾病而导致机体的损伤。因此，Toll样受体信号通路需要在时空上受到严格且精密的调控以保证机体产生适当的免疫应答。RIG-Ⅰ样受体是细胞内受体，主要识别细胞内的RNA病毒，进而促进在线粒体上形成MAVS信号转导复合体。随后激活下游的磷酸激酶TBK1，以及转录因子IRF3。被激活的IRF3进入细胞核，起始下游抗病毒基因的转录。本论文主要研究SUMO化修饰以及去SUMO化修饰如何参与调控Toll样受体信号通路以及在RIG-Ⅰ信号通路中MAVS如何将激活信号传递给TBK1。　　在本论文的第一部分工作中，我们利用RNA干扰(RNAi)筛选方法鉴定出SENP6(SUMO特异性蛋白酶家族成员)为Toll样受体信号通路中一个新的负调控分子。敲低内源SENP6的表达促进受NF-κB调控的促炎症基因的表达。SENP6敲低的小鼠也更容易产生内毒素性休克。机制上，NEMO的第277位的赖氨酸(K277)能够被SUMO-2/3共价修饰，从而破坏了去泛素化酶CYLD与NEMO的结合，使得IKK的活性增强。SENP6可以去除NEMO上共价修饰的SUMO分子，进而促进CYLD与NEMO的相互作用，抑制IKK的激活。这是第一次报道SENP家族成员在Toll样受体信号通路以及炎症中的功能。　　在本论文的第二部分工作中，我们通过生物信息学分析的方法，找到一个关键的分子IFIT3，它在RNA病毒感染时能够被强烈诱导。过表达IFIT3或通过RNA干扰的方式敲低内源的IFIT3的表达分别显著地促进或抑制了RIG-Ⅰ介导的IRF3调控的基因表达。机制上，IFIT3通过第二个TPR结构域内第164，165位的谷氨酸与TBK1第38位的赖氨酸相互作用，进而将TBK1招募到线粒体与MAVS相互作用。如果打断IFIT3与TBK1之间的相互作用，TBK1和IRF3的激活受到显著的抑制。此外，我们还发现缺少IFIT3的宿主细胞，其抗病毒能力大大减弱;而过表达IFIT3的细胞，抗病毒能力则明显增强。综上所述，我们鉴定出IFIT3作为一个关键的调控分子参与调节固有免疫反应，更进一步揭示了IFIT家族蛋白的一个重要功能。