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以生理活性强的微生物次级代谢产物作为先导化合物，并通过结构改造，开发出具有更好成药性的化合物，是新药研究开发的常规思路之一。(+)-BrefeldinA(布雷菲德菌素A，简称BFA)是由16个碳原子组成的大环内酯类化合物，于1958年首次从Penicilliumdecumbens分离出来，它具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌等一系列生物活性，其中抗肿瘤活性最显著。然而BFA在生物体内溶解度差，生物利用度低，毒副作用也较大，因此还不能作为抗肿瘤药物在临床中应用。近年来利用前药概念设计BFA的前药来改善BFA母核的药代性质是研究的热点。本论文以BFA为研究对象，研究内容和成果包括以下几点方面: BFA发酵和分离研究:对实验室的保留菌种青霉SHZK-15进行放大量500L发酵生产，一次生产可以分离得到28g的BFA，为后续研究工作奠定了基础。本论文还采用ESI-MS辅助的高速逆流色谱从250mg青霉素SHZK-15发酵液提取物中分离出12.6mg的BFA（纯度＞99.0％），6.5mg的7’-O-formylbrefeldinA（纯度＞95.0％）和5.0mg的7’-O-acetylbrefeldinA（纯度＞92.3％）三个天然产物。 BFA衍生物的设计与合成:首先，论文设计、合成了4、7位羟基单磷酰化氨基酸BFA酯及4，7位羟基双磷酰化氨基酸BFA酯。细胞活性实验发现合成BFA衍生物大多具有良好的活性，大鼠体内代谢实验发现4，7双磷酰化氨基酸BFA，在大鼠体内的代谢半衰期延长到了5.6h，而BFA本身在大鼠体内的代谢半衰期只有46.08min，说明这类衍生物设计具有缓释能力。其次，进一步合成了一系列新型的含氮BFA酯类衍生物，部分衍生物可以做成盐的形式，具有良好的水溶性，能够在特定的条件下水解释放出BFA。 非共价相互作用研究:天然多糖具有低毒，稳定和良好的生物相容性，能够促进药物吸收，提高生物利用率和帮助药物靶向定位等优点，是药物缓控释的良好载体。本论文通过质谱分析BFA与一系列糖的非共价结合作用。通过在ESI-MS测量复合物的m/z的相对吸收峰强度来评价BFA和糖之间的相互作用大小。ESI质谱显示出BFA可以和阿拉伯糖，来苏糖，木糖，葡萄糖，半乳糖，海藻糖，乳果糖、松三糖都能形成非共价复合物。5种单糖与BFA形成非共价复合物的m/z相对强度大小为:来苏糖＞木糖＞阿拉伯糖＞半乳糖＞葡萄糖。4种多糖与BFA形成非共价复合物的m/z相对强度大小为:松三糖＞乳果糖＞乳糖＞海藻糖。这些结果可作为开发BFA抗癌药局部释药系统的基础。 P-C合成方法研究:本论文中开发了一种经济实用的铜催化亚磷酸酯与苯硼酸偶联合成芳基磷酸的方法。和经典的Hiaro反应比较，该方法更加温和，可以在室温下的条件下进行。