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研究背景急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是由淋巴前体细胞异常增生引起的一种病变,它是儿童时期最常见的恶性克隆性肿瘤,其中急性 B 淋巴细胞白血病(Acute B-lymphoblastic leukemia,B-ALL)是儿童 ALL的最常见类型。近年来随着对儿童ALL致病机制及诊疗手段认识的不断深入,其长期无病生存率明显提高,尽管如此,仍有一部分患儿在治疗过程中未达到缓解或者出现复发,因此,研究导致儿童ALL不良预后的相关因素至关重要。IKZF1基因是造血系统的重要调节基因之一,编码具有调控淋巴细胞生成功能的转录因子IKAROS,在正常骨髓、淋巴细胞、红细胞和巨核细胞等分化的不同阶段发挥重要作用。伴有IKZF1基因缺失的B-ALL患儿大多预后不良,但目前国内外有关IKZF1基因缺失能否作为儿童B-ALL预后不良的独立危险因素的意见尚不完全统一,需要更多的研究加以证实。研究目的本研究通过回顾性分析367例B-ALL患儿中IKZF1基因缺失组与非缺失组患儿的临床资料,探讨B-ALL患儿中IKZF1基因缺失的表达特征及预后影响。研究方法收集郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科2014年1月1日至2016年12月31日期间首次确诊并符合纳入标准的367例B-ALL患儿的临床病例资料进行研究,且所有患儿在征得家属的知情同意后均采集其化疗开始前的骨髓液3-5ml后运用实时荧光定量PCR技术检测IKZF1基因的缺失特征。本项研究经过了郑州大学第一附属医院伦理委员会的审核和批准。①将367例B-ALL患儿分为IKZF1基因缺失组和非缺失组,分析两组B-ALL患儿在临床特征、实验室检查指标以及预后相关指标(主要包括总生存率(Overall survival,OS)、无事件生存率(Event-free survival,EFS)及累积复发率(Cumulative recurrence rate,CRR))等方面的差异;②分析比较B-ALL患儿中IKZF1基因缺失的类型及发生率等;③分析不同危险度分层的B-ALL患儿中IKZF1基因缺失组和非缺失组患儿的预后情况;④分析BCR-ABL1融合基因阳性和阴性的B-ALL患儿中IKZF1基因缺失组和非缺失组患儿的预后情况;⑤多因素分析影响B-ALL患儿预后的危险因素。结果1.367例B-ALL患儿中,IKZF1基因缺失组患儿共63例(17.17%),男女比例为1.74:1,中位年龄为6岁(9月～14岁)。与IKZF1基因非缺失组患儿相比,IKZF1基因缺失组患儿的发病年龄、初治白细胞计数及初治中性粒细胞计数均更高,BCR-ABL1融合基因阳性的发生率也更高,第8天泼尼松反应情况、第15天骨髓缓解情况均更差,第33天微小残留病灶更高,差异均具有统计学意义(P<0.05);IKZF1基因缺失组与非缺失组的免疫分型均以普通B及前B为主;IKZF1基因缺失在高危B-ALL患儿中最常见,而IKZF1基因非缺失组中低危B-ALL最常见。2.367例B-ALL患儿中,共检出融合基因阳性者126例(34.33%),其余241例(65.67%)未检出融合基因,所检出融合基因以TEL-AML1(13.35%)最为常见。3.63例IKZF1基因缺失B-ALL患儿中,80.95%为局限性大片段缺失,12.70%为单个外显子缺失,此外还可见少量非局限性缺失。局限性大片段缺失中以1-8号外显子(25.40%)和4-7号外显子(19.05%)最为常见,而单个外显子缺失中以1号外显子(6.35%)缺失最为常见。4.367例B-ALL患儿中,IKZF1基因缺失组患儿的总生存率、无事件生存率均低于非缺失组(OS:69.80%比 86.50%;EFS:57.10%比 80.60%),而 IKZF1基因缺失组的累积复发率高于非缺失组(23.81%比8.88%),两组间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。5.不同危险度分层B-ALL患儿中,低危、中危患儿IKZF1基因缺失组与非缺失组在总生存率、无事件生存率、累积复发率上的差异均无统计学意义(P>0.05);高危患儿中,与IKZF1基因非缺失组相比,缺失组的总生存率、无事件生存率均低于非缺失组(OS:66.70%比83.30%;EFS:50.00%比70.50%),累积复发率高于非缺失组(27.80%比14.10%),且两组间这三项指标的差异均具有统计学意义(P<0.05)。6.367例B-ALL患儿中,BCR-ABL1融合基因阳性患儿共30例,其中23例(76.67%)伴有IKZF1基因缺失。在BCR-ABL1融合基因阳性患儿中,IKZF1基因缺失组与非缺失组在总生存率、无事件生存率、累积复发率上的差异无统计学意义(P>0.05);在BCR-ABL1融合基因阴性患儿中,IKZF1基因缺失组的总生存率、无事件生存率均较非缺失组低,累积复发率较非缺失组高,两组间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。7.Cox比例风险回归模型多变量分析结果表明IKZF1基因缺失、初治白细胞计数(≥50×109)、BCR-ABL1融合基因阳性可作为儿童B-ALL预后不良的独立危险因素,而年龄、性别对B-ALL患儿生存率的影响无统计学意义(P>0.05)。结论:1.IKZF1基因缺失在BCR-ABL1融合基因阳性B-ALL患儿中的发生率较其他B-ALL患儿高,且缺失类型以局限性大片段缺失最为常见。2.IKZF1基因缺失可能为B-ALL患儿危险度分层的划分提供新的生物指标。3.IKZF1基因缺失可能是儿童B-ALL预后不良的独立危险因素。