研究背景虽然吸烟是一种可防可控的行为,世界各国也做了大量工作去控制烟草的流行,但是烟草在全球的流行趋势并不容乐观。2011年全球范围内15岁以上群体中,吸烟比例男性为36%、女性为8%。全球的统计结果显示,吸烟每年给人类社会造成了大约35000亿人民币的经济损失;每年因吸烟导致疾病所引起的死亡人数约有600万。在中国,2011年15岁以上人群中的吸烟比例男性为47%、女性为2%。在中国,有3亿个体正处于吸烟的状态中,处在二手烟危害中的非吸烟个体有7.4亿之多。然而在中国2年以上的成功戒烟率仅为11.70%。烟草烟雾中的化学物超过4000种,很多种化学物是有毒有害的,其中有69种化学物是被确定的致癌物。吸烟几乎可以危害到人的全部器官,导致一系列癌症的发病率升高,是支气管哮喘、脑卒中、动脉粥样硬化等非传染性慢性病的诱因。吸烟已成为全球前八位死亡原因中六种疾病的主要致病因子。戒烟是文献中可见到经证明过的降低、杜绝烟草损害的唯一方法。因此,探索戒烟成功的影响因素,为针对性制定戒烟干预措施提供理论支持,成了公共卫生工作者需要解决的一个问题。持续吸烟的主要原因是吸烟者产生了尼古丁依赖。尼古丁依赖是由烟草烟雾中的尼古丁造成的。烟草烟雾中的尼古丁被吸入人体经呼吸系统、循环系统到达脑部后,首先与烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)结合,然后刺激中脑边缘系统的多巴胺神经元合成多巴胺,最后导致伏隔核区的多巴胺释放增多,使人产生"愉悦感",完成物质奖赏过程。这是尼古丁依赖的生物学机制。尼古丁发挥作用的第一步是尼古丁与nAChRs的结合。烟碱型乙酰胆碱受体基因(nicotinic acetylcholine receptor gene,CHRN)起着调节烟碱型乙酰胆碱受体的作用。基因敲除模型研究表明,敲除了 CHRN的小鼠对尼古丁的某些反应发生了改变。戒烟与尼古丁依赖是相对立的:戒烟成功、放弃吸烟的关键一步就是要克服尼古丁依赖。因此我们推测CHRN可能对尼古丁依赖、戒烟成功有影响。人群研究表明,CHRN的单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNP)突变可以降低戒烟成功的可能性、使安慰剂组戒烟率降低、使个体的主动戒烟次数出现差异。虽然现有的研究揭示了 CHRN与戒烟成功的某些关系,但这些研究尚存在着不足之处:第一,用单个SNP去研究基因变异与戒烟成功的关系有可能不能检测到基因变异对戒烟成功的全部影响;第二,当前的文献中,存在结果不一致或者结果相反的情况。第三,现有研究缺乏用整体基因信息从基因层面上去研究CHRN与戒烟成功关系的案例。研究表明,个体因素(如年龄、职业、教育、每天吸烟量、吸烟开始年龄、吸烟年数、戒烟动机等)与戒烟成功相关。尼古丁依赖不仅仅意味着躯体依赖也意味着心理依赖。诸多心理因素中,自我效能代表了人在一定的情景中解决问题的自信。Bandura的理论表明,具有较高自我效能的个体戒烟成功的机率相对较大。研究也显示,曾经吸烟者的拒烟自我效能(smoking abstinence self-efficacy,SASE)得分比现在吸烟者的SASE得分高。自我效能与尼古丁依赖之间存在着负向相关关联。据此推断SASE可能在成功戒烟中起着积极的作用。现有的戒烟成功影响因素的探讨大多数都是基于"单因素(基因)或多因素(基因)效应独立"的统计假设,数据分析采用的是基于变量间效应独立的统计方法。这种研究设计和统计分析适用于单因素或效应独立的多因素情况。就尼古丁依赖、成功戒烟这类多因子疾病而言,通常是由多个因素(基因)组成了一个复杂的交互网络系统。基于效应独立的统计方法,缺乏针对由多个因素(基因)所构成的交互网络的系统推断,因而难以从系统层面阐述戒烟成功的机理。现有研究中,多将个体因素、心理因素作为协变量纳入对遗传因素和戒烟关系的研究中。虽然这些研究揭示了遗传因素、个体因素、心理因素都对戒烟成功有影响,但未能揭示这三类因素对戒烟成功贡献的相对大小。根据目前研究的现状和不足,本研究拟进行社区为基础的病例对照研究,以成功戒烟者为病例组、以不成功戒烟者为对照组,采用综合基因变异整体信息的基因分数从基因层面去研究CHRN变异与戒烟成功之间的关系,并辨析遗传因素、个体因素、心理因素在戒烟成功中的作用。研究目的1.用综合了基因变异整体信息的基因分数研究遗传因素与戒烟成功的关系;2.探索遗传因素、个体因素、心理因素在戒烟成功中的相互作用;3.比较遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功贡献的相对大小。研究方法1.采用社区为基础的病例对照研究,病例组由成功戒烟者组成、对照组由不成功戒烟者组成。调查对象来自于山东省3个县的17个村庄。采用调查问卷调查吸烟者的个体因素、心理因素资料。从调查对象的血液样品中提取DNA,并进行基因分型,获取吸烟者的遗传因素资料。2.采用T检验、秩和检验、卡方检验比较个体因素、心理因素在成功戒烟人群和不成功戒烟人群之间的分布差别。用单因素Logistic回归分析、多因素Logistic回归分析探索单个SNP位点、基因分数与戒烟成功的关系。用卡方检验探索单体型与戒烟成功的关系。3.用贝叶斯网络模型构建遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功产生作用的交互网络,分析遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功产生作用过程中的相互作用。4.采用Logistic回归预测为基础的优势分析比较遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功的相对作用大小。研究结果1.年龄、戒烟时年龄、吸烟年数在成功戒烟人群和不成功戒烟人群之间的分布存在统计学差别(P<0.05):成功戒烟人群的平均年龄高于不成功戒烟人群的平均年龄,成功戒烟人群戒烟时的平均年龄低于不成功戒烟人群戒烟时的平均年龄,成功戒烟人群的平均吸烟年数少于不成功戒烟人群平均吸烟年数。吸烟开始年龄、每天吸烟量、工作、教育水平、戒烟原因在成功戒烟人群与不成功戒烟人群之间的分布无差别(P>0.05)。积极情境的拒烟自我效能(smoking abstinence self-efficacy in positive/social situation,SASEP)、消极情境的拒烟自我效能(smoking abstinence self-efficacy innegative/affective situation,SASEN)、习惯情境的拒烟自我效能(smoking abstinence self-efficacy in habit/addictive situation,SASEH)、拒烟自我效能总得分(smoking abstinence self-efficacy total score,SASET)都呈现出成功戒烟人群的平均分数高于不成功戒烟人群平均分数的趋势;SASEN、SASET在成功戒烟人群与不成功戒烟人群之间的分布存在统计学差别(P<0.05)。多因素 Logistic 回归分析显示,位点 rs578776(CHRNA3)、rs660652(CHRNA3)、rs588765(CHRNA5)与戒烟成功存在显著性关系(P<0.05)。位点rs578776的C等位基因(OR值为0.77)、位点rs660652的A等位基因(OR值为0.70)、位点rs588765的T等位基因(OR值为0.73)是戒烟成功的危险因素。单体型分析结果显示,CHRNA3、CHRNB4分别有一个单体型与戒烟成功相关(P<0.05)。CHRNA3中的单体型ACC在成功戒烟人群中出现的频率低于它在不成功戒烟人群中出现的频率;而CHRNB4中的单体型GGG在成功戒烟人群中出现的频率高于它在不成功戒烟人群中出现的频率。多因素Logistic回归分析显示基因分数CHRNA3与戒烟成功存在显著性关系(P<0.05)。基因分数CHRNA3为戒烟成功的危险因素(OR值为0.48)。2.本研究构建的贝叶斯网络的受试者工作特征曲线下面积为0.91,能够较好的预测结局变量。遗传因素、个体因素、心理因素在影响戒烟成功的过程中形成了5条主要的影响通路:①年龄→戒烟原因→戒烟成功,②年龄→戒烟时年龄→吸烟年数→戒烟成功,③吸烟开始年龄→吸烟年数→戒烟成功,④每天吸烟量→SASET→戒烟成功⑤CHRNA3→ CHRNA5→ CHRNB4→戒烟成功。年龄可以通过戒烟原因、戒烟时年龄、吸烟年数等变量间接影响戒烟成功。吸烟年数是影响戒烟成功的一个关键节点。每天吸烟量可以通过影响SASET间接影响戒烟成功。CHRNA3对CHRNA5、CHRNB4在戒烟成功这一结局变量上有影响。3.优势分析显示,个体因素是戒烟成功的首要影响因素(标准化权重52.22%,重要性排序为1),其后依次为遗传因素(标准化权重28.85%,重要性排序为2)、心理因素(标准化权重18.93%,重要性排序为3)。主要结论1.个体因素是戒烟成功的影响因素,年龄、戒烟时年龄、吸烟年数在成功戒烟人群和不成功戒烟人群中的分布不同。心理因素是戒烟成功的影响因素,SASE水平越高的个体成功戒烟的机率就越大。遗传因素是戒烟成功的影响因素,CHRNA3是戒烟成功的危险因素,CHRNA3基因分数越高越难戒烟。2.个体因素之间、个体因素与心理因素之间、遗传因素之间在对戒烟成功的影响过程中存在依赖关系。在戒烟干预中,通过干预关键节点,来提高预定目标人群的戒烟率。3.个体因素是戒烟成功的首要影响因素,个体因素对戒烟成功的作用要大于遗传因素的作用。戒烟干预中,应加强对个体因素的关注,纠正吸烟者将戒烟不成功归结为遗传因素的错误观念。创新点1.本研究借助基因分数用整体基因信息反映基因效应,从基因层面上揭示了CHRNA3是戒烟成功的影响因素,避免了单个SNP研究的某些不足,提高了检验效能。2.以影响戒烟成功的乙酰胆碱受体基因为基础,借助贝叶斯网络模型,从系统层面上探索遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功的影响以及各种因素之间的相互关系。3.通过优势分析,辨析遗传因素、个体因素、心理因素对戒烟成功作用的相对大小,确定了个体因素是戒烟成功的首要影响因素,为戒烟干预确定优先干预措施提供了理论基础。