论文部分内容阅读
研究背景:伊立替康(irinotecan,CPT-11)为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,主要作用于细胞周期的S期,抑制DNA单链断裂后的修复,干扰DNA复制和转录,从而发挥细胞毒效应,对转移性结直肠癌、肺癌等多种肿瘤有效,但因其可能发生骨髓抑制及延迟性腹泻等严重不良反应,在临床应用中受限。不良反应的发生存在明显的个体差异,研究显示尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyltransferase1A1,UGT1A1)基因多态性影响伊立替康的主要代谢酶UGT1A1活性,进而影响到其活性产物SN-38与灭活产物SN-38G的相互转化,是造成这种化疗毒性差异的重要原因之一。此外,UGT1A1多态性具有明显的种族差异,汉族人群UGT1A1基因突变率较低,UGT1A1基因的多态性对汉族患者应用含伊立替康的方案化疗后不良反应和疗效的预测作用仍有待进一步深入,通过检测UGT1A1基因多态性指导中国患者的临床用药是否合适尚需进一步探讨。研究目的:观察临床应用含伊立替康方案化疗的恶性肿瘤患者不良反应及疗效与UGT1A1*28及UGT1A1*6基因多态性的相关性。方法:1.研究对象:2010年8月至2012年11月在苏州大学附属第一医院采用以伊立替康为基础的方案化疗的汉族恶性肿瘤患者107例,采集患者病史及外周血,记录患者化疗期间不良反应,采用实体瘤治疗疗效评价标准1.1(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST1.1)对其中53例可评价的结直肠癌患者进行近期疗效的评价,并随访其疾病进展时间(Progression-free survival, PFS);2.基因分型:从患者外周血中抽提基因组DNA, UGT1A1*,位点采用高分辨率熔解曲线(high resolution melting analysis, HRM或HRM A)技术进行基因分型,UGT1A1*28位点采用直接测序法进行基因分型;3.通过分析UGT1A1*6, UGT1A1*28及两位点综合分析,比较不同基因型之间严重不良反应的差异,并对其中53例可评价的结直肠癌患者分析UGT1A1多态性对近期疗效及PFS有无影响。4.采用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析,组间不良反应的比较采用卡方(χ2)检验或Fisher确切概率法;不同基因型之间疗效的比较采用有序分类的Logistic回归分析;用Kaplan-Meier生存分析拟合PFS曲线,并采用COX回归分析PFS的影响因素,比较不同基因型间PFS的差异;P<0,05视为差别有统计学意义。结果:107例以伊立替康为基础化疗的晚期恶性肿瘤患者中UGT1A1*28及UGT1A1*6的纯合突变率分别为0.9%和2.8%。化疗后发生3/4级血液毒性反应的患者29例,占27.1%;发生3/4级腹泻的患者10例,占9.3%。UGT1A1*28突变者较野生型患者3/4级血小板减少(P=0.09)和腹泻(P=0.041)发生率明显增加,3/4级中性粒细胞及血红蛋白减少未见明显差异(P>0.05)。UGT1A1*6多态性与3/4级血液学总毒性(P=0.036)及中性粒细胞减少(P=0.034)相关,但对血红蛋白及血小板无明显影响(P>0.05),并不增加严重腹泻的发生风险(P=0.848)。UGT1A1*6/*28、*28/*28或*6/*6者无论血液学毒性还是迟发型腹泻的风险均明显增加。对剂量进行的亚组分析结果提示,较低剂量组不良反应与UGT1A1多态性之间无明显相关性,而较高剂量组不同基因型之间不良反应的发生差别有统计学意义。UGT1A1多态性对伊立替康化疗反应率无明显影响,UGT1A1*28及UGT1A1*6两位点综合分析提示UGT1A1野生型较纯合型患者可获得较好的PFS (RR=2.187, P=0.037)。结论:UGT1A1多态性与含伊立替康的方案化疗后3/4级血液学毒性及迟发性腹泻的发生相关,且在较高剂量时尤为明显。此外,UGT1A1野生型患者可获得更长的PFS,但对近期疗效未见明显影响。