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尽管抗生素在治疗传染病方面取得了巨大的成功,然而细菌感染仍然是全球最主要的健康问题之一。常规抗生素治疗细菌感染面临靶向分布差、生物利用率低、日益增长的耐药性、生物被膜内渗透性低、胞内细菌清除效果差、系统毒性等问题。近年来,纳米递送体系的迅速发展提供了细菌感染治疗的新策略。纳米递送体系可增强药物循环稳定性,靶向感染组织或细胞,并控制定点释放药物速率,从而增加感染部位生物活性药物的浓度,减少给药剂量和频率,改善治疗效果,减少药物副作用。本论文针对细菌靶向性、细菌被膜、胞内菌、耐药菌和非抗生素治疗等方面存在的关键问题,设计具有多重刺激响应性的载药纳米粒子,开展载体聚合物结构设计、刺激响应机制和治疗效果的研究。针对细菌治疗靶向性的要求,构建了以万古霉素为靶向基团的载药纳米胶束。通过开环聚合反应合成了能被脂肪酶降解的两亲性共聚物聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL,简称PECL2k),并通过腙键接枝万古霉素（VAN）作为靶向细菌的基团,封装疏水性抗菌剂环丙沙星（CIP）形成载药纳米胶束Van-hyd-PECL2k/Cip,其粒径约为76.9 nm,载药量约为4.5%。该纳米胶束能够靶向识别细菌,在酸和脂肪酶的作用下释放CIP,杀灭细菌。相对于自由药物,Van-hyd-PECL2k/Cip纳米胶束通过增强渗透与滞留（EPR）效应和主动靶向在细菌感染部位富集,减少药物用量,利用感染部位的生化因子（H+和脂肪酶）的刺激释放CIP,杀灭组织内的细菌,延长小鼠的寿命。基于生物被膜对抗生素渗透性和敏感性降低从而产生耐药性的现状,构建了酸和酶敏感的载药纳米胶束。通过N,N-二异丙基乙二胺（DIP）氨解聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯（PEG-PBLA）合成了具有酸敏感的两亲性聚合物PEG-PAsp（DIP）。将丁二酸酐羧基化的阿奇霉素（Az-sa）接枝到聚合物十八氨-聚天冬氨酸-二乙烯三胺（OA-PAsp（DET））的侧链得到具有脂肪酶响应的聚合物前药OA-PAsp（DET/DET-sa-Az）。聚合物与聚合物前药混合物自组装形成杂合纳米胶束DOEAz,之后通过静电吸附顺式乌头酸酐修饰的右旋酪氨酸（CA-Tyr）,形成同时载有生物被膜分散剂右旋酪氨酸（D-Tyr）和抗菌剂阿奇霉素（Az）的杂合纳米胶束DOEAz@Tyr,其粒径为107 nm,Az的载药量约为19.1%,CA-Tyr的载药量约为1%。该纳米胶束能在生物被膜内酸性pH刺激下通过DIP质子化改变PEG-PAsp（DIP）亲疏水性,使纳米胶束粒径减小。与此同时断裂乌头酸酰胺键释放生物被膜分散因子D-Tyr引发纳米胶束电荷反装带正电,之后在脂肪酶的刺激下释放抗生素,使纳米胶束解体。相对于自由药物,DOEAz@Tyr杂合纳米胶束通过EPR效应在生物被膜感染部位聚集,并通过生物被膜表面孔道进入其内。在生物被膜内酸性刺激下纳米胶束粒径减小并且表面电荷发生变化,释放的D-Tyr破坏生物被膜的完整性,使小粒径带正电的纳米胶束扩散到生物被膜内层。在脂肪酶的作用下释放Az杀灭被膜内细菌,最终通过双重机制清除植入器械表面已形成的生物被膜,达到治疗体内生物被膜感染的目的。根据细菌分泌灭活酶从而产生耐药性的机理,构建了pH/活性氧（ROS）敏感的双药载体纳米胶束。将氨苄青霉素（Amp）通过ROS敏感基团（TK）与β-内酰胺酶（Bla）抑制剂苯硼酸（PBA）修饰的四苯乙烯（TPE）偶联,然后通过酸敏感的硼酸酯键偶联到β-环糊精（β-CD）上合成具有pH/ROS敏感的前药分子β-CD-PBA-TPE-TK-Amp（缩写为CPTTA）。通过金刚烷（Ad）修饰聚乙二醇-聚己内酯（PEG-PCL）的疏水端合成共聚物PEG-PCL-Ad（缩写为PECLA）。PECLA与CPTTA通过主客体反应络合后在水溶液中自组装形成pH/ROS双敏感的纳米胶束,其粒径约为113.6 nm,Amp的载药量约为8.3%。该纳米胶束具有多重敏感性,在生化因子（H+和脂肪酶）的刺激下释放Bla抑制剂和抗生素的二聚体PBA-TK-Amp;在白炽灯光照下TPE能产生ROS使TK键断裂,释放抗生素Amp。与自由药物相比,PECLA@CPTTA纳米胶束能将Bla抑制剂和抗生素同时运输到感染部位,通过EPR效应在感染部位富集;在感染部位的酸和脂肪酶的刺激下释放二聚体PBA-TK-Amp,能抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分泌的Bla活性,避免β-内酰胺抗生素Amp水解,恢复MRSA对Amp的敏感性;之后在外界物理因子光的刺激下,TPE产生ROS使TK键断裂,释放抗菌素Amp杀灭游离或附着状态的MRSA,从而达到治疗耐药菌皮下感染的目的。针对抗生素在感染细胞内渗透性低、滞留效果差等问题,构建了主动靶向细胞的双酶敏感载药纳米颗粒。利用4-氨基丁酸作为引发剂,丙烯酸修饰的磷酸三乙酯（EPE-Ar）和丙烯酸修饰的四苯乙烯（TPE-Ar）作为单体,通过迈克加成反应合成了随机共聚物P（EPE-co-TPE）,将甘露糖（Man）通过PEG接枝到共聚物侧链,获得能够靶向巨噬细胞的双酶敏感的共聚物Man-g-P（EPE-co-TPE）。通过迈克加成反应将去铁胺（DFO）接枝到丙烯酸修饰的环丙沙星（Cip-Ar）上合成嗜铁素环丙沙星（DFO-Cip,缩写为DC）。在水相中共聚物Man-g-P（EPE-co-TPE）能自主装形成发射蓝色荧光的纳米颗粒MPET,通过物理包裹DC与三价铁离子(Fe3+)的螯合物DFeC,形成荧光淬灭的载药纳米颗粒MPET@DFeC,其粒径约为135 nm,载药量约为11%。该纳米颗粒能够主动靶向巨噬细胞,促进抗生素在感染细胞内积累。在感染细胞内细菌大量分泌脂肪酶和磷脂酶的作用下,MPET@DFeC纳米颗粒会快速降解,释放嗜铁素抗菌剂DFeC杀灭胞内细菌,并通过降解产物TPE的聚集诱导发光效应监控这一过程。相对于自由药物,MPET@DFeC纳米颗粒能有效地清除胞内菌,有效地延长小鼠的寿命。基于常规抗生素的毒性和耐药限制,构建了不同于小分子抗生素杀菌方式的光热/一氧化氮（NO）联合治疗的纳米抗菌药物。通过异戊酸修饰聚乙二醇-聚赖氨酸（mPEG-b-PLL）的侧链合成了双亲阳离子聚合物mPEG-b-P（LL-co-LLIR）（缩写为PELI）,并通过抑菌实验和溶血实验筛选出接枝率为50%的PELI作为抗菌聚合物。通过巯基乙胺与亚硝酸特丁酯反应合成具有热敏的亚硝基硫醇类NO供体（CysamNO）。利用黑磷量子点（BPQDs）静电吸附CysamNO形成BPQD-SNO,再与PELI静电相互作用制备载有NO供体和光热剂BPQDs的纳米颗粒PELI@BPQD-SNO,其粒径约为125.7 nm,BPQDs的携载量约为10%,NO供体的吸附量为0.034μmol/mg。该纳米颗粒提高BPQDs的稳定性,在近红外光（NIR）照射下10分钟会产生大量的热,同时温度的升高促进热敏感键S-NO断裂释放NO。PELI@BPQD-SNO具有广谱抗菌性,在热和NO协同作用下能破坏革兰氏阴性菌和阳性菌的细胞膜。相对于小粒径的BPQDs,PELI@BPQD-SNO纳米颗粒能通过EPR效应细菌感染部位富集,在NIR光照射下升高感染部位温度并释放NO,联合杀灭脓肿感染部位的细菌,促进伤口的愈合。