背景：糖尿病已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，预计到2030年全球将有3.66亿2型糖尿病患者。遗传因素在糖尿病发生发展过程中起着重要的作用，已有很多研究发现糖尿病的易感基因。母代糖尿病对子代的影响已有较多的研究，宫内高血糖环境显著增加了子代患糖尿病的风险；而父代糖尿病对子代的影响研究相对较少。在2型糖尿病早期阶段机体主要表现为胰岛素抵抗（insulin resistance, IR），胰岛素的主要效应器官是肝脏、肌肉和脂肪组织。其中肝脏是人体调节糖脂代谢的重要器官，主要通过肝葡萄糖输出调节空腹血糖水平。当发生胰岛素抵抗时，肝脏的糖异生作用增加，从而引起血糖水平升高。为探讨父代糖尿病对子代的影响，本课题通过链脲佐菌素（STZ）注射诱导雄性大鼠高血糖状态，以观察其对子代胰岛素抵抗及肝脏糖异生过程的长期影响。方法：健康雄性SD大鼠经腹腔注射链脲佐菌素（35mg/kg）建立雄性大鼠糖尿病模型，并与健康SD雌鼠交配所得子代为处理组（STZ-O）；健康雄鼠与健康雌鼠交配所得子代为正常对照组（CON-O）。两组动物出生后记录出生体重，采用标准饲料喂养至18月，测定随机血糖水平、血清胰岛素水平；开展葡萄糖耐量试验（Glucosetolerance test, GTT）、胰岛素耐量试验（Insulin tolerance test, ITT）评价机体胰岛素抵抗程度；采用丙酮酸耐量试验（Pyruvate tolerance test,PTT）检测肝脏糖异生情况；采用PAS染色法观察肝脏组织糖原沉积情况；Real-time PCR检测肝脏组织糖异生途径关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）、果糖-1,6-磷酸酶(FBP)mRNA表达水平。结果：对照组出生体重高于STZ-O组（6.63±0.46VS5.72±0.31，P=0.0013）；GTT实验结果显示两组葡萄糖耐量有显著性差异，STZ-O组糖耐量较CON-O组有所下降。ITT实验结果显示，腹腔注射胰岛素后两组血糖水平变化趋势有显著性差异，STZ-O组血糖曲线下面积高于CON-O组。子代生长至老年期随机血糖水平检测结果无显著性差异，但STZ-O组血清胰岛素水平高于CON-O组（49.47±15.63uIU/mlVS18.55±2.59uIU/ml, P=0.011）；PTT实验结果显示， STZ-O组在腹腔注射丙酮酸后血糖水平高于CON-O组，肝脏组织PAS染色观察到STZ-O组糖原沉积也显著高于CON-O组；Real-time PCR检测结果提示，肝脏组织中糖异生途径中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）mRNA表达水平STZ-O组高于CON-O，但果糖-1,6-磷酸酶（FBP）mRNA表达水平无显著差异。结论：本实验结果表明大鼠父代糖尿病对子代近期的影响可引起低出生体重，而长期影响则会使子代在老年期出现胰岛素抵抗、肝脏糖异生过程增强的表现，提示父代糖尿病会增加子代特别是生命后期患糖尿病的风险。