作为表观遗传的主要调控机制之一,组蛋白翻译后修饰在维持染色质的结构与功能中发挥着重要作用。1964年,Allfrey首次发现组蛋白可发生乙酰化和甲基化修饰。随后越来越多的组蛋白翻译后修饰被人们发现,包括磷酸化、泛素化、类泛素化、ADP核糖基化、脱亚氨基化、脯氨酸同分异构化等；这些翻译后修饰能够改变染色质的结合位点、极性、高级结构及稳定性,直接参与并调控染色质的各项生物学功能。组蛋白甲基化与基因的转录活性密切相关。组蛋白甲基化修饰主要发生在赖氨酸(K)和精氨酸(R)残基上。目前发现的甲基化修饰位点主要分布于组蛋白H3和H4上。在这些修饰中,组蛋白H3第四位赖氨酸(H3K4)和第三十六位赖氨酸(H3K36)的三甲基化修饰主要分布于活跃转录的基因上,并由特定的甲基转移酶催化完成。组蛋白H3K4三甲基化主要富集于活跃转录基因的启动子区域,为多种转录激活因子提供了染色质结合位点,如组蛋白乙酰转移酶、通用转录因子等,在本底性转录和诱导性转录中发挥重要作用。在哺乳动物中,组蛋白H3K4的甲基化修饰主要由Mixed Lineage Leukemia (MLL)家族负责完成,其成员包括MLL1, MLL2, MLL3, MLL4, SETDIA和SETD1B。MLL家族通过与多种重要的核内调控蛋白相互作用,直接调控基因的表达,在胚胎发生、细胞分化、细胞信号转导、细胞周期调控和DNA损伤修复等过程起着重要作用。组蛋白H3K36三甲基化主要分布于活跃转录基因的转录延伸区,与可变剪接、DNA损伤修复等生物学过程相关。SETD2是哺乳动物体内负责催化组蛋白H3K36三甲基化的主要修饰酶,通过结合磷酸化的RNA聚合酶Ⅱ(RNAPo1Ⅱ),催化基因转录区域的H3K36三甲基化修饰。该修饰可直接招募剪接因子MRG15,参与mRNA可变剪接过程。在DNA错配修复中,SETD2介导的H3K36三甲基化修饰在损伤区域附近招募修复因子,参与修复过程。细胞在分化、生长、代谢等过程中通过信号转导通路对外界刺激进行快速应答,将刺激信号转化为特定转录状态。因此,信号转导通路也是研究基因诱导性表达的模式系统。根据信号转导的时空性,我们可将其分为核外信号转导和核内信号转导两部分。首先,在外界刺激下,受体将胞外信号转化为胞内级联反应,激活特定的因子,这一过程主要发生在细胞质中,我们称之为核外信号转导；随后,活化因子入核,改变基因转录活性,我们称之为核内信号转导,主要包括染色质重塑、组蛋白修饰和调控因子招募等。在本课题中,通过筛选多条细胞信号转导通路,我们研究了组蛋白甲基化酶在细胞信号转导通路及基因诱导性表达中的作用与功能。研究结果主要分为以下三个方面。第一,我们发现MLLl对NF-κB信号通路下游基因的激活具有正调控作用,并进一步研究了其中的调控机制,结果表明MLL与转录因子NF-κB具有相互作用；在TNFa的刺激下,位于胞质内的MLL1向细胞核转移,在转录因子NF-κB的协助下定位到NF-κB下游基因的启动子区域,完成H3K4三甲基化修饰,进而促进基因的诱导性表达。同时我们发现MLL家族其他成员MLL2, SETD1A, SETDIB均可参与到NF-κB信号通路下游基因的诱导性表达过程中,它们在功能上具有补偿性和分工性,调控不同的基因群。第二,我们发现MLLl能增强细胞对于内质网压力的耐受能力,MLLl的缺失促进了内质网应激信号通路的激活。进一步研究结果表明,MLLl定位于内质网压力调控因子H6pd的启动子上,并负责该位点的H3K4三甲基化水平,调控基因转录,参与内质网的动态平衡。第三,我们发现SETD2能影响癌细胞的成瘤能力,同时参与肿瘤相关信号通路p53和HIF下游基因的表达调控。通过以上研究工作,我们发现组蛋白甲基化酶参与多条信号转导通路,其调控方式具有时空性和多样性。时空性体现在组蛋白甲基化酶即可参与核外信号转导过程,也可参与核内信号转导过程。多样性体现在组蛋白甲基化酶一方面可直接调控信号通路靶基因的组蛋白修饰,改变基因的转录状态；另一方面可通过信号通路中的调节因子,调控上游信号通路的激活。我们的研究结果是组蛋白修饰参与信号通路调控的具体实例,为今后信号通路中的表观遗传研究提供了一定理论依据。