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研究背景:腓骨肌萎缩症4C型（Charcot-Marie-Tooth disease Type 4C,CMT4C）是一种常染色体隐性遗传的多发性周围神经病,主要临床表现为早发性重度脊柱侧凸、弓形足、肢体远端肌肉无力伴萎缩、感觉障碍及颅神经受损,常与位于染色体5q32上SH3TC2基因突变相关。在全球目前已发现近100种致病性SH3TC2突变位点。目的:通过报道1个CMT4C家系的临床表现、神经电生理、神经超声、基因突变特点及国内外已报道CMT4C患者的临床资料,探讨SH3TC2的基因型-表型关系,为CMT4C的分子诊断提供帮助。方法:收集2020年8月5日就诊于山西医科大学第一医院神经内科的CMT4C一家系中全部成员的临床特点、神经电生理、神经超声等检查结果。对先证者行全外显子组测序（WES）分析疾病相关基因,同时纳入200个对照进行突变基因筛选。通过Sanger测序在该家系其他成员中进行验证,单核苷酸变异（SNVs）和小插入/缺失（INDELs）进一步用Mutation Taster、Poly Phen-2和SIFT等软件进行预测,并与单核苷酸多态数据库（db SNP,the Single Nucleotide Polymorphism Database）、外显子集成联合（Ex AC,Exome Aggregation Consortium）和千人基因组计划（1000Genomes Project）进行比较。突变蛋白结构采用SWISS-MODEL构建,采用Swiss-Pdb Viewer 4.1分子可视化软件对野生型和突变型蛋白进行三维建模。根据纳排标准收集国内外已报道的CMT4C患者的临床及基因突变特征,分析SH3TC2基因突变位点与临床特征的关系。结果:1.该家系中包括先证者在内共有3例患者,均为儿童期起病,病程进展缓慢,首发症状为双侧听力不同程度下降,中年期出现四肢肢体远端进行性肌无力、肌萎缩及感觉障碍,均存在轻度面瘫,弓形足、锤状趾、脊柱侧弯、双手大小鱼际肌及骨间肌萎缩。2.WES检测先证者SH3TC2基因存在c.730（exon6）C>T（p.Q244*）、c.3143（exon13）T>C（p.L1048P）和c.283（exon6）C>G（p.L95V）突变,且在200个正常对照中未发现以上突变。对此家系进行Sanger测序确定致病突变为c.730（exon6）C>T（p.Q244*）和c.3143（exon13）T>C（p.L1048P）复合杂合突变,且与临床表型共分离,用Mutation Taster、Poly Phen-2和SIFT等软件预测均具有致病性,经检索db SNP、千人基因组、Gnom AD、Gnom AD东亚等数据库,c.730C>T及c.3143T>C复合杂合突变为未报道过的新突变位点。在分子结构建模中,c.3143T>C突变导致第1048位氨基酸残基由脯氨酸替代亮氨酸,只与精氨酸形成一个氢键,使得螺旋偏移,推测这一结构改变会影响蛋白质的构象及与相关蛋白的结合能力。3.本次研究共纳入24篇文献,共55例CMT4C患者,进行统计分析得:SH3TC2突变主要为c.3325 C>T（p.R1109*）和c.2860 C>T（p.R954*）,共计49例,其中c.3325 C>T纯合突变11例,复合杂合突变16例,c.2860 C>T纯合突变7例,复合杂合突变15例。对49例c.3325 C>T和c.2860 C>T突变患者行统计学分析:（1）c.2860 C>T（28.57%）比c.3325 C>T（00.00%）的脊髓畸形发生率高（χ2=9.116,p=0.003）;（2）c.2860 C>T（95.24%）比c.3325 C>T（3.57%）的足畸形发生率高（χ2=41.174,p<0.001）;（3）c.2860 C>T（100%）比c.3325 C>T（33.33%）的听力损害发生率高（χ2=7.875,p=0.005）;（4）c.3325 C>T和c.2860 C>T在深部腱反射方面存在显著差异（χ2=7.424,p=0.006）;（5）c.3325 C>T和c.2860C>T与病患国籍存在显著相关性（χ2=49.00,p<0.001）,其中c.3325 C>T仅发生于西班牙国籍患者;（6）c.3325 C>T和c.2860 C>T突变在性别、发病年龄、严重程度、CMTNS评分无统计学意义,不同性别的患者在种族及脊柱畸形、弓形足、听觉障碍等临床特征方面不存在统计学意义,c.3325 C>T纯合突变及复合杂合突变在脊柱畸形、弓形足、听力障碍方面无统计学意义,c.2860 C>T纯合突变及复合杂合突变在以上三方面亦无统计学意义。结论:我们报道了一个由SH3TC2基因c.730 C>T及c.3143 T>C复合杂合突变引起的CMT4C家系,临床特征为早发性脊柱畸形、听觉障碍、弓形足畸形、锤状趾及周围神经病变。蛋白质分子模型提示突变的c.3143 T>C蛋白质结构异常,推测功能改变。SH3TC2基因热点突变（c.3325 C>T和c.2860 C>T）具有奠基者效应,c.2860 C>T的足畸形、脊柱畸形和听觉障碍发生率高较c.3325 C>T高。