研究背景精神障碍的划分目前仍然依赖较为宽泛的现象学诊断标准。一直以来,研究者希望通过研究精神障碍复杂临床表现背后的生物学机制来达到两个目的:一、了解不同精神障碍之间的共通机制,融合分类体系;二、更加精确将异质性较大的精神障碍,如抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)、双相障碍(Bipolar Disorder,BD)和精神分裂症(Schizophrenia,SZ)等划分为不同的亚型。精神障碍的生物学机制研究,往往选择其核心症状或者最具代表性的临床表型作为切入点,在大量广泛的精神症状中,也只有核心症状具有一定程度的特异性。作为该领域代表,美国国家精神健康研究中心提出了研究领域准则(Research Domain Criteria,RDoC)并强调:为精神障碍核心临床表型提供多维度的机制解释将为当前的诊断体系提供客观支持。在Lancet发表的2016年精神障碍诊断标志物讨论系列论文也表达了类似的观点:对于MDD,BD和SZ等异质性精神障碍的研究,聚焦于其核心症状,有利于为疾病诊断提供支持性证据,甚至协助疾病亚型的细分。随着以上研究的推进,人们逐渐认识到常见精神疾病中,存在一条由“基因-脑-临床表型”组成的通路。遗传影像学(Imaging genetics,IG)作为一种整合遗传信息和神经影像的研究方式受到重视。在精神障碍的遗传研究中,其相应的影像学改变,通常被称为中介表型(Intermediate phenotypes,IP),这些受遗传影响的脑影像中介表型的发现,可能对于实现精神障碍分类研究的两个最终目的具有重大帮助。中介表型的概念和遗传影像学的方法学整合,为精神障碍的机制研究提供了较为可靠的思路和分析方法指引。然而,一体化分析包括临床评估、脑影像和遗传信息多个模态的数据仍存在一定困难。同时,脑网络本身的构建方式,以及如何聚合大量遗传信息对于脑网络的影响,尚需要探索。更为重要的是,研究结果的稳定性和可重复性,是以上研究的核心。在寻找潜在遗传影像学中介表型的探索性研究中,本研究组曾关注恢复期老年抑郁症(Remitted geriatric depreesion,RGD)患者,聚焦RGD患者中广泛存在的,与情绪障碍分离的认知障碍。运用基于先验知识的单变量分析方法,尝试提取其认知障碍背后的脑网络变化。再探究脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因对于这些脑网络的影响,评价其是否能够作为潜在的遗传影像学中介表型。最终我们发现,该探索性研究从一定程度上揭示了RGD认知障碍背后的脑网络机制。然而,由于存在RGD认知障碍与其他老年期认知障碍存在一定程度的重叠、脑网络改变较为微小、单个BDNF多态性位点对于脑网络影响较为微弱等不足。这些结果并不完全足以建立可靠的遗传影像学中介表型。为了进一步探索以上问题,尤其是从临床表型特异性、脑网络构建稳定性以及聚合大量遗传信息对于脑网络的影响三个角度弥补前续探索性研究的不足,本研究将:首先,聚焦于更具特异性的MDD快感缺失症状以及更为稳定的脑灰质网络。运用无先验知识,数据驱动的多变量(多元)分析方法,探究MDD快感缺失背后的灰质网络机制,克服先验知识基础上单变量分析方法的可能不足。并扩展至多模态,评估可重复性;然后,在另一组不同中心收集MDD患者中,投影上述结果,在两组不同中心的数据间考察快感缺失灰质网络的稳定性和可重复性。同时,纳入遗传信息,观察大量遗传信息对于灰质网络的影响,以及其与快感缺失的关系。第一部分抑郁症快感缺失多元数据驱动的灰质网络研究第一章抑郁症快感缺失灰质网络基于源的形态学分析目的:要揭示可靠的中介表型,必须优先选择精神障碍的核心症状作为切入点,避免重叠,同时需要采用更优化的脑网络构建方式。本研究将通过基于源的形态学(Source based morphometry,SBM)分析,研究MDD核心症状快感缺失背后的灰质网络机制。方法:对41名既往诊断MDD、目前症状稳定但有快感缺失主诉的患者,进行临床资料采集、快感体验能力量表(Temporal Experience of Pleasure Scale,TEPS)评估和结构磁共振(Structural magnetic resonance imaging,sMRI)数据收集。经过质控后38例进入SBM分析,提取获取的所有脑网络的负载系数,并与快感缺失分量表评分、总分进行关联分析。结果:经过与TEPS分量表评分和总分的关联分析,最终识别了三个灰质网络与快感缺失显著相关:1)前扣带回-额叶-眶额叶网络与TEPS消费性快感缺失(TEPS-consummatory,TEPS-CON)评分正相关(Spearman相关,r=0.372,P=0.021);2)小脑网络与TEPS-CON正相关(Spearman相关,r=0.336,P=0.039);3)额叶-顶叶网络与TEPS总分正相关(Spearman相关,r=0.331,P=0.043)。结论:本研究通过多元数据驱动的分析方法,发现了MDD存在前扣带回-额叶-眶额叶网络、小脑网络、额叶-顶叶网络与快感缺失症状密切相关。这些网络的灰质损害越严重,则快感缺失症状越严重。其中扣带回-额叶-眶额叶,可能是快感缺失最为核心的脑网络之一。第二章抑郁症快感缺失与灰质网络的平行独立成分分析目的:通过SBM分析我们发现了MDD中,前扣带回-额叶-眶额叶网络,小脑网络,额叶-顶叶网络与快感缺失关系密切。本章节研究中,我们将多元数据驱动的分析方法,由脑影像模态,同时推广到脑影像模态和临床评估模态,进行平行无参考系和有参考系的独立成分分析(parallel Independent Component Analysis,pICA),重新提取快感缺失的相关灰质网络,并与单模态SBM结果进行比较,考察研究结果的可重复性。方法:研究对象同第一章。TEPS量表被转化为一列按照消费性快感缺失(TEPS-anticipatory,TEPS-ANT),TEPS-CON分量表选项顺序排列的数列,以适应pICA分析的需要。同时,根据TEPS-ANT和TEPS-CON建立两个参考系。结果:1)无参考系pICA结果显示:灰质网络继续稳定分布于额叶(额中回、额下回)、眶额叶及顶叶的部分脑区。除了TEPS第7项和第13项问题对于该模式贡献较小外,其他项目对该成分的贡献均较为平均,反映了快感缺失的总体情况,两个模态间呈正相关(Mixed coefficient,r=0.6213,P=0.00003),其显著性可通过多重比较校正阈值(0.05/25/3=0.00067)。2)应用TEPS-ANT参考系结果两模态间无显著性。3)应用TEPS-CON参考系,最终稳定的两个模态几乎与无参考系情况完全一致,两个模态间也同样呈正相关(Mixed coefficient,r=0.6269,P=0.000024)。结论:pICA结果依然提示与快感缺失相关的灰质网络位于额叶-眶额叶的核心。同时,该结果不受TEPS参考系的影响,且TEPS-CON参考系的pICA分析结果与无参考系几乎一致,再者,TEPS-ANT参考系结果两模态间无显著性。该结果也与SBM分析结果类似(SBM仅发现灰质网络与TEPS总分和TEPS-CON相关,与TEPS-ANT无关)。体现了pICA分析的稳定性,并大部分重复了SBM之前的分析结果。第二部分抑郁症快感缺失的多元数据驱动灰质网络投影及遗传影像学研究第三章抑郁症快感缺失的多元数据驱动灰质网络的投影分析目的:本章节研究中,我们运用一组不同中心的MDD数据,进行跨数据多元数据驱动分析,以考察发现的快感缺失灰质网络稳定性与可重复性。首先,研究前扣带回-额叶-眶额叶网络、小脑网络和额叶-顶叶网络在新数据上的投影与快感缺失的关系。然后,在新数据中再次进行pICA分析,观察快感缺失网络变化情况。方法:研究对象病例组来源于在河南省精神病院确诊的MDD患者。正常对照组(Normal control,NC)来源于健康志愿者及工作组内人员。所有人员均经过临床评估,快感缺失症状评估,sMRI扫描及遗传信息采集。经过质量控制,最终有71例具有临床一般资料、完整快感缺失评估和可用灰质图像的MDD患者。通过pinv、intersect和其他矩阵运算函数,获取灰质网络投影,并提取负载系数与快感缺失的关联分析。同时,采用与第一部分相同的参数,在该数据中再次进行TEPS和灰质脑图间的pICA分析。结果:1)扣带回-额叶-眶额叶网络、小脑网络和额叶-顶叶网络在新MDD数据上的投影:三个灰质网络的投影,与快感缺失均无显著相关。但与汉密尔顿24项抑郁评分总分(Hamilton Depression Rating Scale 24-Item,HAMD-24)显著相关。前扣带回-额叶-眶额叶网络投影负载系数与HAMD-24评分呈负相关(Spearman相关,r=-0.364,P=0.0018),小脑网络投影负载系数与HAMD-24评分呈负相关(Spearman相关,r=-0.315,P=0.008)。顶叶-额叶网络投影负载系数与HAMD-24虽然无显著相关,但仍呈负相关趋势(Spearman相关,r=-0.217,P=0.071)。2)pICA分析结果:灰质网络除稳定分布于额叶、眶额叶、小脑等结构外,还包含纹状体(苍白球、壳核和尾状核),以及杏仁核等皮层下结构。同时,TEPS模态则与第一部分的pICA分析中对应成分极为相似,表现为除第7项问题外,其他项目对于该成分贡献较为平均。两个模态之间呈正相关(Mixed coefficient,r=0.3724,P<0.00001),其显著性可通过多重比较校正阈值(0.05/25/3=0.00067)。结论:前扣带-额叶-眶额叶网络、小脑网络及额叶-顶叶网络在新的数据中倾向于反应整体抑郁严重程度。通过pICA分析获得的额叶-眶额叶-小脑-纹状体-杏仁核网络在第一部分研究的基础上得到了重复和扩增,这些结构均是快感缺失的核心结构。pICA分析可能更好的反映了快感缺失的严重程度,并能够在不同数据间获得重复。第四章抑郁症快感缺失的多元数据驱动灰质网络的遗传影像学研究目的:基于第三章中的发现,本章节进一步考察遗传信息对于灰质网络的影响。通过深度通路分析(Ingenuity Pathway Analysis,IPA)技术和遗传关联分析,建立适合pICA分析的遗传信息模态,提取遗传影像中介表型,并考察其与上述快感缺失网络是否存在重叠。方法:研究对象同第三章。同时进行遗传数据和影像数据的质量控制,最终包括了45例MDD及38例健康对照。首先通过IPA分析提取最为显著的前五个通路,再考察在真实数据中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)在以上通路中的覆盖率。如覆盖率低,则进行组间遗传关联分析,提取最为显著的100-200个SNP形成遗传模态。然后,在遗传模态和灰质脑图间进行pICA分析,并考察最终稳定的灰质网络与之前发现的快感缺失灰质网络是否存在重叠,以及遗传信息对该网络的潜在影响。结果:1)IPA发现环磷酸腺苷应答元件结合蛋白神经元信号通路,G蛋白偶联受体信号通路,阿片受体信号通路,T细胞活化核因子,心肌肥厚信号通路与该遗传数据中所囊括的基因重叠性最高,但这五个通路在真实数据中SNP覆盖率不高,不能满足pICA需要;2)遗传关联分析以诊断为临床表型,最终提取LAMA2,LA2G4C,CACNA1C,KCNK10,PSEN2五个基因,共132个SNP形成遗传信息模态;3)遗传模态和灰质图间pICA分析:最终稳定分布的灰质网络包括前扣带回、额叶、眶额叶、小脑、纹状体:苍白球、壳核和尾状核以及丘脑等区域;rs1015846等12个来自CACNA1C和LAMA2的SNP对该灰质网络影响更为明显。两个模态间呈正相关(Mixed coefficient,r=0.4910,P<0.00001),其显著性可通过多重比较校正阈值(0.05/25/3=0.00067)。结论:最终的灰质网络结构,包含了大量快感缺失相关的皮层和皮层下结构,这些结构形成的网络,在前述研究反复出现,并得到不同的多元数据驱动研究方法的验证;环磷酸腺苷应答元件结合蛋白神经元信号通路和阿片受体信号通路中均包含了CACNA1C基因的存在。这两条通路与快感缺失的关系十分密切,也从另一个角度表现了前扣带回-额叶-眶额叶-纹状体-小脑灰质网络,具有作为MDD快感缺失遗传影像中介表型的潜在意义。