化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一。由于多数化疗药物难溶于水且毒性较强,导致传统化疗制剂治疗效率低下且毒副作用严重。随着材料科学的发展以及对肿瘤生理特征了解的深入,纳米药物传递系统的出现使上述问题有所改善,但仍因载药量低、物理稳定性差等缺陷而难以令人满意。此外,阳离子纳米粒的高细胞摄取与低肿瘤组织渗透间的矛盾也在一定程度上限制了纳米制剂疗效的发挥。本研究针对纳米药物传递系统载药量低及肿瘤组织渗透性与细胞摄取间的矛盾这两个问题,设计一种具有高载药量、高肿瘤组织渗透性及肿瘤细胞摄取的纳米药物传递系统。因此,本文主要分为两大部分,第一部分主要介绍了中链甘油三酯作为结晶抑制剂在提高以聚己内酯为疏水内核的纳米粒的载药量中的作用。在此基础上,第二部分介绍了通过改变聚离子复合物层结构控制包衣纳米粒电荷翻转行为的方法,并对具有不同电荷翻转行为的纳米粒的释放、细胞毒与细胞摄取、药动学与组织分布、肿瘤组织内分布与肿瘤细胞摄取以及肿瘤生长抑制效果进行了考察。首先,应用偏光显微镜、差示扫描量热仪(DSC)与原子力显微镜(AFM)研究了中链甘油三酯(MCT)对聚己内酯(PCL)的结晶抑制作用与固-液相分离行为,发现MCT的引入可有效降低PCL的结晶度,且MCT用量达到PCL质量的40%时发生相分离现象。合成了 mPEG5k-b-PCL10k,13k,16k,并应用动态光散射(DLS)及透射电镜(TEM)研究了在不同MCT含量下由不同疏水链长度共聚物构成的聚酯-脂质共混纳米粒的粒径与形态,发现共混纳米粒的粒径是由疏水链长度及MCT含量共同决定的,高MCT含量的共混纳米粒具有类似乳剂的形态,而低MCT含量的共混纳米粒的疏水内核中仍为均相体系。应用芘及1,3-(1,1’-二芘)-丙烷(P3P)表征了不同MCT含量的聚酯-脂质共混纳米粒的临界聚集浓度(CAC)、核极性以及核粘度,发现MCT的引入可降低核的极性及粘度,而CAC则随着MCT含量的增加而先增加,后降低。选择了与PCL相容性较低的双硫仑(DSF)、相容性中等的卡巴他赛(CTX)及相容性较高的TM-2为模型药物研究了不同MCT含量的共混纳米粒的载药行为,结果表明疏水内核结晶度的降低对不同药物在共混纳米粒中的载药量均有提升效果:当MCT含量为25%时,DSF,CTX及TM-2的载药量分别为无MCT的共聚物胶束的3.19倍、1.61倍及1.34倍,但载药量提升的多少仍由药物与PCL间的相容性决定。载药共混纳米粒的粒径在低MCT含量下由载药量决定,而在高MCT含量下则与载药量无关。高载药量共混纳米粒物理稳定性良好,室温放置三日粒径与载药量变化不大。体外释放实验结果表明MCT的引入可增加纳米粒的缓释能力。对比了无MCT共聚物胶束及MCT含量50%的聚酯-脂质共混纳米粒在PC-3与MCF-7细胞中的细胞毒与细胞摄取,发现两种纳米粒并未体现出明显的差异。同样研究了无MCT共聚物胶束及MCT含量50%的共混纳米粒在Sprague-Dawley大鼠的体内药动学行为,两种纳米粒的药时曲线基本重合,药时曲线下面积几乎相同(1317.7 ± 107.5与1325.8 ± 153.4 mg/Lh),表明MCT的引入并未引起共混纳米粒在生物学性质上与共聚物胶束的差异。随后,以PCL-OH为起始化合物合成了 PLys-b-PCL并通过透析法制备了阳离子共混纳米粒,并在戊二醛交联后应用PGlu-g-mPEG对纳米粒进行包衣,制备的包衣共混纳米粒粒径约130 nm左右。通过改变该共混纳米粒的壳交联度实现了电荷翻转行为的控制,未经交联的包衣共混纳米粒在pH 6.5磷酸盐缓冲液中不具有电荷翻转能力,随着交联度的升高,电荷翻转速率加快。经凝胶渗透色谱测定发现电荷翻转是通过包衣材料脱除实现的。制备的不同电荷翻转行为包衣共混纳米粒(CTCL30与CTCL70)在FBS中胶体稳定性均良好,且能有效地抑制担载的药物的泄漏。纳米粒的缓释性能良好,且释放具有pH依赖性,在低pH下释放速率加快。采用MTT法考察了不同电荷翻转行为包衣共混纳米粒对人非小细胞肺癌细胞(A549)及鼠肝癌细胞(H22)在不同pH环境中的细胞毒性,并用香豆素-6为荧光探针研究了不同电荷翻转行为包衣共混纳米粒在不同pH及不同孵育时间下在A549细胞中的摄取行为。由于包衣共混纳米粒的缓释性能,纳米制剂的细胞毒性较CTX的DMSO溶液较低。在pH 6.5细胞培养液中包衣共混纳米粒的细胞毒均较在pH 7.4培养液中的更高。细胞摄取的结果表明所制备的纳米粒在包衣材料脱去后较易被细胞摄取。以Sprague-Dawley大鼠为模型动物对比了 CTX溶液剂及两种包衣共混纳米粒的药动学行为。结果表明纳米制剂对CTX的包载可有效提高其在血液中的滞留时间,CTCL30 及 CTCL70 的 AUC0-t 分别为 3271.7±244.1 及 2916.0±209.8 μg/L*h,半衰期分别为3.89 ± 1.84及3.54 ± 1.63 h,均高于CTX溶液剂的AUC0-t及半衰期(1217.1 ± 427.3μg/L*h及0.562 ± 0.129 h)。而两种纳米粒的药动学参数间均差别不大。以荷鼠肝癌H22细胞接枝瘤的昆明小鼠为模型动物研究了 CTX溶液剂及两种包衣共混纳米粒的组织分布行为。结果显示经两种纳米粒传递的CTX在肿瘤组织中的分布均高于CTX溶液剂组,且随时间的延长,两个纳米粒组的肿瘤内药物含量可基本维持恒定。应用异硫氰酸罗丹明B(RBIC)标记PLys-b-PCL后制备了不同电荷翻转行为的包衣共混纳米粒,静注后对比二者在肿瘤组织中的分布特征。结果表明,延迟电荷翻转的纳米粒具有更强的肿瘤组织渗透能力及更高的肿瘤细胞摄取。以荷鼠肝癌H22细胞接枝瘤的昆明小鼠为模型动物,研究了 CTX溶液剂及两种包衣共混纳米粒的体内肿瘤生长抑制效果。结果表明,CTX溶液剂仅可有限地抑制肿瘤生长,抑瘤率为39.3%,且小鼠体重变化幅度较大。而延迟电荷翻转包衣共混纳米粒(CTCL30)的抑瘤率为72.3%,高于电荷翻转速率更高的CTCL70(60.2%)。且在实验过程中小鼠体重缓慢增长,表明制剂毒性较低。CTCL30组的瘤重与瘤体积均显著低于CTCL70组(P<0.05),表明具有延迟电荷翻转行为的纳米粒可通过高肿瘤组织渗透性提高暴露在药物环境中的肿瘤细胞的比例,从而提高纳米药物传递系统的肿瘤治疗效果。