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研究背景与目的: 2型糖尿病(T2DM)为终身性代谢疾病,常伴有血脂异常,由于血脂异常通常无症状,且难以诊断和治疗,许多临床医生忽视了T2DM患者血脂异常的重要性。目前关于T2DM与血脂的关联性研究、血脂预测T2DM发病、及血脂与T2DM发病机制的研究鲜有报道。因此,本研究拟分析不同血脂水平与新诊T2DM的关联,探讨血脂能否作为预测T2DM发病的工具,并进一步研究血脂与T2DM关联的内在分子生物学机制,为T2DM与血脂异常的早期风险预测与防制提供理论基础及科学依据。 方法: 采用横断面研究分析血脂水平与新诊T2DM关联。应用四阶段随机抽样的方法抽取35~74岁的研究对象12 100例,共有10 465例研究对象参加了本次调查,排除已诊T2DM,及空腹血浆血糖(FPG)、2小时血浆血糖(2h PG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)信息缺失的研究对象,最终纳入本研究的共7 824例。调查内容包括社会人口学信息、个人疾病史及疾病家族史(糖尿病)、行为习惯(吸烟、饮酒等)、体格检查及实验室检测(FPG、2h PG、TG、TC、HDL等)等。采用Pearson相关及多元线性回归分析血脂(TG、TC、HDL)与血糖(FPG、2h PG)的相关性;采用Logistic回归分析不同血脂水平对新诊T2DM的影响。 采用队列研究观察血脂水平对T2DM发病影响。2012~2015年对基线调查的研究对象进行随访,满足随访条件的研究对象为5 591人,实际随访到2 967例,随访率为53.1%,排除随访时PFG和2h PG信息缺失者,最终纳入本次随访的研究对象共2 892例。采用Cox比例风险回归模型分析不同血脂水平与新发T2DM的发病风险的关联;采用受试者工作特征曲线(ROC curve,简称ROC曲线)来分析血脂预测T2DM的发病,并分别计算出最佳切点、敏感性和特异性以及曲线下面积。 采用分子生物学方法探讨血脂与T2DM关联的内在分子生物学机制。借助比较毒理基因组学数据库(CTD)与GEO Datasets数据库分别获取血脂与T2DM关联的基因,并筛选出 P<0.05 差异表达基因(DEGs),采用 DAVID 在线软件对血脂与T2DM关联的共同DEGs进行基因本体论(GO)分析和KEGG信号通路等基因富集分析,采用String在线软件和Cytoscape对血脂与T2DM关联的共同DEGs进行蛋白互作网络(PPI)分析。 结果: 血脂水平分析结果显示,TG、TC和HDL与FPG的Pearson相关系数分别为0.188、0.197和-0.089(P均<0.001),TG、TC和HDL与2h PG的Pearson相关系数分别为0.182、0.163和-0.052(P均<0.001);在调整性别、年龄、糖尿病家族史、体质指数(BMI)后,多因素线性回归分析显示TG、TC水平与FPG呈正相关,HDL与FPG呈负相关,TG、TC与2h PG呈正相关,HDL与2h PG呈负相关;在调整性别、年龄、糖尿病家族史、BMI 后,多因素 Logistic 回归分析显示,TG 边缘升高(BHTG)、高甘油三酯血症(HTG)、TC边缘升高(BHTC)、高胆固醇血症(HTC)、HDL 水平降低致新诊 T2DM 患病的 OR(95%CI)分别为 1.49 ( 1.20,1.84 )、2.19 (1.79,2.69)、1.36(1.14,1.63)、2.29(1.89,2.78)、1.30(0.71,2.36);敏感性分析采用多因素线性回归,以FCG为因变量,调整性别、年龄、糖尿病家族史、BMI后, TG、TC与FCG呈正相关,HDL与FCG呈负相关。 队列研究分析结果显示,随着TG、TC水平的增长T2DM的发病率呈现上升趋势(P 趋势<0.001),HDL水平降低组的T2DM发生率虽然高于HDL正常组,但二者T2DM发病率却无统计学意义(P>0.05);在调整性别、年龄、糖尿病家族史、BMI后,多因素Cox回归分析显示, BHTG、HTG、BHTC、HTC、HDL水平降低致T2DM发病的相对危险度RR(95%CI)分别为1.36(0.97,1.90)、1.71(1.19,2.44)、1.14(0.86,1.51)、1.54(1.12,2.10)、1.76(0.83,3.76);预测T2DM的最佳切点分别为TG≥1.17 mmol/L、TC≥5.77 mmol/L、HDL≤1.34 mmol/L,TG、TC和HDL敏感度分别为57.3%、37.4%、30.4%,特异度分别为58.7%、75.6%、78.4%,曲线下面积分别为0.58、0.58、0.54。 CTD与GEO数据库分析显示,TG与T2DM关联的DEGs有27个,TC与T2DM关联的有148个,HDL与T2DM关联的有13个;GO分析表明,TG、TC、HDL与T2DM共同DEGs均参与了胆固醇代谢过程这一生物学进程;KEGG信号通路富集结果表明,TG、TC、HDL与T2DM共同DEGs均参与了HIF-1信号通路、cGMP-PKG信号通路、Toll样受体信号通路;PPI分析结果显示,TG与T2DM相关的蛋白质网络是由24个节点蛋白组成,TC与T2DM相关的蛋白质网络分为3个模块,其中第一个模块由38个节点蛋白组成,第二个模块由13个节点蛋白组成的,第三个模块由3个节点蛋白组成;HDL与T2DM相关的蛋白质网络由6个节点蛋白组成;血脂与T2DM相关的蛋白网络有2个共同的节点蛋白,分别为ApoE、NOS3。 结论: TG、TC水平与FPG、2h PG水平呈正相关,但HDL水平与FPG、2h PG水平却呈负相关;TG、TC水平升高增加T2DM患病与发病风险,HDL水平却与T2DM患病与发病风险无关;但TG、TC、HDL预测T2DM发病的准确性较低;血脂水平异常可能通过影响基因、蛋白表达从而引起某些生物学进程、信号通路、节点蛋白的改变等内在分子生物学机制与T2DM间产生关联,可能的因果关联尚需要进一步研究。