【摘 要】
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糖尿病已经发展成为全球公共健康问题,具有发病率高和并发症严重的特点,胰岛素抵抗是其核心。随着饮食结构的改变,碳水化合物摄入量逐渐加大,正常人餐后血糖和血胰岛素快速升高,体内持续的高胰岛素水平可能导致胰岛素抵抗从而引发高血糖,最终发展为2型糖尿病。胰岛素抵抗与高尿酸血症具有紧密的联系,人群逐年上升的果糖摄入引起以胰岛素抵抗和高尿酸血症为代表的代谢综合征的流行。控制餐后血糖的临床药物（例如阿卡波糖等α
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糖尿病已经发展成为全球公共健康问题,具有发病率高和并发症严重的特点,胰岛素抵抗是其核心。随着饮食结构的改变,碳水化合物摄入量逐渐加大,正常人餐后血糖和血胰岛素快速升高,体内持续的高胰岛素水平可能导致胰岛素抵抗从而引发高血糖,最终发展为2型糖尿病。胰岛素抵抗与高尿酸血症具有紧密的联系,人群逐年上升的果糖摄入引起以胰岛素抵抗和高尿酸血症为代表的代谢综合征的流行。控制餐后血糖的临床药物（例如阿卡波糖等α-葡萄糖苷酶抑制剂）和降尿酸的临床药物（例如别嘌呤醇等黄嘌呤氧化酶抑制剂）都具有一定的副作用,且应用范围受限。故寻找能够有效干预淀粉消化从而调节和预防高血糖,并能改善果糖代谢综合征且毒性小的天然产物成为了近年来关注的焦点。本文旨在探究紫薯花色苷对淀粉消化与高果糖高脂诱导代谢综合征的干预及其分子机制。首先实验室制备具有单酰基和双酰基结构特征的紫薯花色苷纯化组分,随后进行商业花色苷提取物、蓝莓花色苷纯化物和紫薯花色苷纯化组分体外α-淀粉酶与α-葡萄糖苷酶抑制实验,并验证紫薯双酰基花色苷纯化组分对大鼠体内餐后血糖的调控作用。通过酶抑制动力学、多种光谱学手段研究紫薯双酰基花色苷纯化组分与α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶间相互作用机制。利用分子对接、药效团模型和3D-QSAR等技术从理论上探究紫薯花色苷与α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性位点氨基酸残基的相互作用,揭示紫薯花色苷间的构效关系以及酰基基团在其中的作用。利用高果糖高脂饮食诱导的代谢综合征小鼠模型,进行紫薯双酰基花色苷组分对代谢综合征小鼠降血糖和降尿酸作用的评价,探究其可能的靶点并分析其干预代谢异常、保护肾脏功能的分子机制。期望能够为紫薯花色苷等类黄酮结构的天然成分预防和调节高血糖及果糖诱导代谢综合征提供科学依据,也为将紫薯花色苷作为原料应用于高附加值功能性食品提供理论基础。主要研究结论如下:（1）紫薯双酰基花色苷纯化组分（Diacylated anthocyanin fraction from purple sweet potato,Diacylated AF-PSP）对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性最好,推测酰基基团可能影响花色苷对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用。Diacylated AF-PSP对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制机制可能是其自发与酶上高亲和度单一位点以氢键结合形成复合物并占据活性中心,同时改变酶表面疏水性和酪氨酸、色氨酸等氨基酸残基周围环境极性,影响酶及其活性部位的构象从而使得底物无法顺利与催化位点结合。另外,Diacylated AF-PSP能延缓大鼠灌胃淀粉后餐后血糖的上升,血糖峰值和血糖曲线下面积AUC明显降低。花色苷上酰基基团能与活性中心附近的氨基酸残基结合从而增强花色苷分子与酶结合的稳定性;酰基基团种类和母核结构可能影响紫薯花色苷的抑制活性。（2）利用高果糖高脂饮食成功诱导以胰岛素抵抗和高尿酸血症为特征的代谢综合征小鼠模型。Diacylated AF-PSP干预能够抑制肝脏黄嘌呤氧化酶活性从而降低高果糖高脂饮食小鼠的血尿酸;缓解脂质代谢紊乱、肝脏脂质堆积和肝脏氧化应激进而增强小鼠胰岛素利用率和敏感性、降低血糖、改善胰岛素抵抗;同时减轻小鼠肾脏病理学变化,调节果糖代谢相关酶m RNA的表达,恢复正常果糖代谢、糖异生和三羧酸循环过程;降低相关肾脏转运蛋白表达水平从而降低肾脏对果糖、葡萄糖和尿酸的重吸收,减少肾脏葡萄糖和尿酸的输出,进一步维持机体稳态;缓解肾脏炎症反应,进而恢复肾脏正常生理结构和功能。
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