炎症反应是一种基本的免疫反应。机体严密调控炎症反应的诱导与终止，来抵御病原体，进行自我修复，恢复自身稳态。其中肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNFα)和白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)诱导的核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)激活在炎症、免疫和癌症发展中起关键作用，许多蛋白通过靶向NF-κB激活通路中的接头蛋白，参与NF-κB激活的调控。在这里，我们发现了一种去泛素化酶——泛素特异性蛋白酶15(ubiquitin-specific protease 15， USP15)能够通过不同的方式稳定TAK1结合蛋白2(TAK1 binding protein 2， TAB2)和TAK1结合蛋白3(TAK1 binding protein 3，TAB3)，进而促进TGFβ激活的激酶1(transforminggrowthfactor-βactivatedkinase-1，TAK1)-TABs复合物的活化，从而进一步上调TNFα和IL-1β诱导的NF-κB激活。
　　我们的早期实验结果表明USP15的过表达增强了TNFα和IL-1β诱导的IκB激酶(inhibitorofNF-κBkinase，IKK)的激活和NF-κB抑制因子α(inhibitorofNF-κBα，IκBα)的降解，从而促进NF-κB活化以及下游基因转录。在此基础上，我们进一步发现过表达USP15还能激活有丝分裂活化激酶(mitogen activated protein kinase ， MAPKs )中的三个主要成员：c-JunN端激酶1/2(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated MAP kinase， ERK)和p38。而敲低USP15则能抑制JNK，ERK和p38的激活。并且我们还发现USP15能特异性稳定外源性与内源性的TAB2和TAB3，且在USP15-RNAi稳定细胞中回复USP15可恢复由TNFα诱导的TAB2/3降解以及TNFα诱导的NF-κB下游基因。然而USP15对TAK1-TABs复合物的其他成员TAK1，TAK1结合蛋白1(TAK1 binding protein 1，TAB1)，TNF受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor associated factor 6，TRAF6)则没有这样的作用。免疫共沉淀实验则确认了USP15与TAB2/3在存在着相互作用，且TNFα刺激下这种互作增强。
　　进一步实验表明USP15主要是通过抑制TAB2/3的降解从而稳定TAB2/3，且USP15的UCH结构域对于该调控至关重要。有趣的是，USP15对TAB2与TAB3的调节机理并不相同，即USP15抑制TAB2的蛋白酶体和溶酶体降解，而抑制TAB3的自噬溶酶体降解。泛素化检测实验表明USP15能特异性水解TAB2的K48多聚泛素链，而不影响TAB3泛素化，且该功能依赖USP15的去泛素化酶活性。并且通过Westernblot和共聚焦显微镜实验，我们还发现USP15能抑制BRCA1基因1的邻居(neighbor of BRCA1 gene 1，NBR1)介导的TAB3的选择性自噬降解，且该功能不依赖USP15的去泛素化酶活性。同时USP15还能抑制TAB2/3与溶酶体关联膜蛋白1(lysosomal associated membrane protein 1，LAMP1)的共定位，从而抑制TAB2和TAB3的溶酶体降解途径，该功能同样不依赖USP15的去泛素化酶活性。
　　综上所述，我们发现USP15通过靶向TAK1-TABs复合物，并通过不同方式促进TAB2/3的蛋白稳定性，从而增强TNFα和IL-1β诱导的NF-κB的激活。其分子机制如下：一方面，通过依赖酶活的方式USP15水解TAB2的K48多聚泛素化而抑制其蛋白酶体降解；另一方面，通过不依赖酶活的方式USP15抑制NBR1介导的TAB3自噬溶酶体降解，还抑制TAB2/3的溶酶体降解。
　　在理论研究方面，本课题发现了USP15的新靶标TAB2/3，也丰富了USP15的功能多样性，即酶活依赖和不依赖的方式发挥效果。在临床应用方面，由于NF-κB参与了细胞存活，生长发育，免疫反应，癌症的发生发展等生理与病理过程，因此可以将USP15或者TAB2/3作为药物设计的潜在靶标，通过调控USP15的表达水平，或者TAB2/3介导的TAK1-TABs复合物的激活，进而调节NF-κB的活化，达到治疗效果。