雌激素受体（ER）是核受体超家族中的一员,调控着许多生理过程,信号的异常将引起多种疾病,如:乳腺癌。ER主要可分为ERα和ERβ两个亚型,它们在序列与结构上上有着极大的相似性,但又有组织分布的特异性,而组织分布的特异性也是靶向ER药物治疗出现副作用的原因之一。在课题组前期的研究中,我们从金线莲的内生真菌中提取分离得到了一个多羟基占吨酮类化合物Norlichexanthone（NOR）,发现它是ER的配体;但由于其对ER的激活无选择性,导致其在今后如果作为药物治疗可能会出现副作用。本文希望通过对NOR进行结构修饰得到具有选择性激活ERβ或是对ERα有抑制作用的衍生物,从而得到能够用于治疗乳腺癌并能避免副作用的先导化合物。由于NOR的产生菌生成NOR的量较少,无法满足后续动物实验研究的需求。目前并无NOR直接合成的文献报道,通过文献调研发现现有的一些NOR类似物的合成方法并不适用NOR的合成,出现例如产率低、反应副产物多等诸多问题。因此,我们进行了方法学的优化,以酸作为催化剂,优化得到一个反应的最佳条件:以2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸和间苯三酚为原料,投料比为2:1,2.5倍当量的伊顿试剂催化,60℃油浴反应1.5 h,将产率从最初的8%提升至33%。围绕NOR的结构,我们进行NOR活性必需基团的研究。目前大部分的ER配体上都含有羟基,因此,我们以NOR上的羟基为主要的研究对象,用伊顿试剂为催化剂,合成了不同羟基个数及位置的系列一化合物:其中还包括对羟基的甲基化、对羰基的还原及占吨酮苯环个数的衍生物,共1 1个。针对乳腺癌,以选择性ERβ激动剂和ERα拮抗剂为目的,根据ER配体口袋的大小及分子对接的有益结果,我们以McMurry反应为基础,将占吨酮与不同取代的苯甲醛、苯酮及杂环苯甲醛进行反应,得到系列二、三、及四的化合物,共38个新化合物:其中包括类似三苯乙烯结构的衍生物、含有长侧链的衍生物,丰富了占吨酮的结构等。最后,我们对以上49个NOR衍生物进行了生物活性研究及构效关系探讨。由NOR上必需基团分析中,我们得出以下结论:1位OH所起的激活ER报告基因的作用最弱,3位OH及6位OH起较重要的激活作用。而在后续的衍生化研究中,我们还发现:（1）对ERβ报告基因有激活转录作用,而对ERα无转录激活作用的化合物N-33,同时对MCF-7细胞表现出选择性的G2M期阻滞作用,是我们期望得到的活性化合物;（2）对ERα报告基因有抑制转录激活作用,同时表现出对MCF-7有抑制增殖作用的活性化合物N-20。（3）通过构效分析发现,对与ER有关的癌细胞有周期阻滞作用的化合物均为R1为H的衍生物。总之,我们对NOR进行了合成方法学优化及必需基团分析,同时设计并合成了 49个占吨酮类衍生物,在一定程度上解决了 NOR的合成问题,得到我们所期望的能够应用于乳腺癌治疗的一个选择性ERβ激动剂和一个ERα拮抗剂。