【摘 要】
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研究背景鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma,NPC）是起源于鼻咽上皮粘膜的恶性肿瘤,大部分患者分布在东南亚地区及我国南部。随着对发病机制的认识深入及诊疗手段的改进,目前鼻咽癌患者生存率已有显著的提高。然而,转移和复发仍是鼻咽癌的临床治疗中所面临的最大难题,也是鼻咽癌患者死亡的主要原因。以靶向程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmed cell dea
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81472535）；
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研究背景鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma,NPC）是起源于鼻咽上皮粘膜的恶性肿瘤,大部分患者分布在东南亚地区及我国南部。随着对发病机制的认识深入及诊疗手段的改进,目前鼻咽癌患者生存率已有显著的提高。然而,转移和复发仍是鼻咽癌的临床治疗中所面临的最大难题,也是鼻咽癌患者死亡的主要原因。以靶向程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmed cell death protein-1/programmed death ligand-1,PD-1/PD-L1）为代表的免疫治疗可以重新激活T细胞的免疫活性,目前已经在多种肿瘤中取得显著的疗效。但遗憾的是,PD-1/PD-L1抑制剂在鼻咽癌内的总体响应率只有20-30%,仅有少部分病人能从中获益。近来,多项研究显示PD-L1的多种翻译后修饰（Post-translational modification,PTM）可以调控其蛋白稳定性以及其与配体PD-1的结合,进而调控肿瘤免疫抑制微环境,并影响多种实体肿瘤的免疫治疗效果。其中,N-糖基化修饰已被证实为一种极其重要的翻译后修饰方式,可影响PD-L1蛋白稳定性及其与PD-1的结合,通过阻碍单克隆抗体对PD-L1的识别从而导致PD-1/PD-L1靶向治疗的低响应率。目前鼻咽癌中PD-L1表达调控的分子机制尚不完全清楚。此外,课题组前期研究发现了TGF-β1在鼻咽癌中高表达并发挥免疫抑制作用。本实验将探索鼻咽癌中PD-L1是否存在糖基化,且进一步探究TGF-β1是否促进PD-L1糖基化进而导致鼻咽癌免疫逃逸。材料与方法通过Western Blot检测鼻咽癌组织及多种鼻咽癌细胞株内PD-L1的表达,并通过进一步实验证实鼻咽癌内存在PD-L1糖基化;在体外细胞实验中,利用qRT-PCR和Western Blot证实TGF-β1 通过c-Jun/STT3A调控PD-L1 的糖基化,利用双荧光素酶报告基因实验和CHIP验证c-Jun直接作用于STT3A启动子区域调控其表达水平;通过免疫组织化学实验检测鼻咽癌组织TGF-β1、c-Jun和STT3A的表达,进一步分析它们之间的相关性;肿瘤细胞与Jurkat T细胞共培养系统用于验证TGF-β1通过上调PD-L1糖基化促进鼻咽癌免疫逃逸。结果1、鼻咽癌细胞及组织内存在PD-L1糖基化,且利用SB431542阻断TGF-β1通路可以抑制PD-L1的糖基化。2、SB431542通过抑制c-Jun/STT3A通路下调PD-L1糖基化,C-Jun直接作用于STT3A的启动子区域调控其转录。3、鼻咽癌组织中,STT3A的表达与TGF-β1和c-Jun都呈显著正相关;STT3A表达与鼻咽癌临床分期显著相关。4、利用SB431542抑制TGF-β1通过下调PD-L1糖基化进而抑制T细胞活性。结论在这项研究中,我们证实了鼻咽癌内存在PD-L1糖基化,并且证实了TGF-β1通过c-Jun/STT3A通路诱导PD-L1糖基化促进鼻咽癌免疫逃逸,为鼻咽癌中应用PD-L1/PD-1靶向治疗的耐药机制提供新的认识,也表明靶向TGF-β1可能是增强鼻咽癌免疫阻断治疗疗效的有效策略,同时阻断PD-L1和TGF-β1通路可能比单一靶向治疗产生更强的抗肿瘤活性。
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