恶性肿瘤是当前严重影响人类健康,威胁人类生命的最主要的疾病之一。药物在恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物,向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。类黄酮类化合物是一类重要的天然产物,具有多种生理功能和药用价值。但通常都存在药效不高的缺点。为寻求新颖的高活性先导结构,本文基于生物等排和活性单元拼接的原理,把近年来引起广泛关注的硫醚、二硫代氨基甲酸酯、二芳基乙烯（Combretastatin）三类活性单元引入到类黄酮母体（色酮、香豆素、喹啉酮、噁嗪酮）骨架中,并利用微波技术和多组分反应等手段,快速、高效地构建多个结构类型丰富的类黄酮类化合物库,共计207个新型类黄酮类化合物。通过生物活性和构效关系的研究,发现了数个具有优异抗肿瘤活性的先导结构,并对部分高活性化合物的作用机制进行了深入的研究,明确了DTC-类黄酮类铜螯合物的生物靶标为蛋白酶体。具体内容如下:1.较系统的总结了具有抗肿瘤活性的类黄酮化合物、二硫代氨基甲酸酯化合物、蛋白酶体抑制剂和Combretastatin衍生物的研究进展。2.设计、合成了三大类共207个新型类黄酮衍生物和21个类黄酮类铜螯合物。所有合成的有机分子都采用¹H NMR、MS、元素分析等手段进行了结构表征,同时也对11个代表性化合物通过单晶衍射进一步确证了结构。3.利用MTT法,测试了绝大多数化合物对多种肿瘤细胞的抗增殖活性,从中发现了一批高活性的先导化合物,其中二硫代氨基甲酸酯色酮及其螯合物,以及色酮Combretastatin衍生物表现出了很好的深入研究价值和潜在的应用前景。硫醚衍生物:含甲基噁二唑、甲基噻二唑、双色酮单元的3-取代色酮化合物Ⅱaa、Ⅱab和Ⅱaj多种肿瘤细胞的IC₅₀均在1μM以下;二硫代氨基甲酸酯衍生物:含吡咯和哌啶单元的2-取代色酮Ⅴdb、Ⅴdc和3-取代色酮Ⅵac、Ⅶbc、Ⅶca和Ⅶdc对多种肿瘤细胞的IC₅₀都在1.0μM以下。特别是Ⅶdc对HCCLM7、MDA-MB-435s、Hep-2和MCF-7四种肿瘤细胞的IC₅₀低至0.24-0.44μM;二硫代氨基甲酸酯类铜螯合物:双DTC取代香豆素的三个铜螯合物ⅩⅢ-Cu aa、ⅩⅢ-Cu a、ⅩⅢ-Cu ac对五种肿瘤细胞的IC₅₀均在0.35μM以下,特别是它们对SW480和Hep-G2的IC₅₀达到了0.05-0.07μM的水平;2-DTC色酮的7个铜螯合物Ⅴ-Cu ab、Ⅴ-Cu ac、Ⅴ-Cu bb、Ⅴ-Cu cc、Ⅴ-Cu cd、Ⅴ-Cu db和Ⅴ-Cu dc对SW480、MDA-MB-231、PC3三种肿瘤细胞的IC₅₀低至0.11-0.30μM;色酮Combretastatins衍生物:化合物ⅩⅣa对测试的五种肿瘤细胞的IC₅₀均在0.112μM以下。4.我们对部分高活性先导化合物的抗肿瘤活性开展了更为深入的研究,对它们可能的作用机制进行了一些探讨。结果表明:硫醚色酮Ⅱab、2-DTC色酮Ⅴdc和3-DTC色酮Ⅶdc都可以有效地阻滞结肠癌或乳腺癌细胞的增殖周期。流式细胞术、细胞形态学、线粒体膜电位、罗丹明荧光染色、AnnexinV-FITC/PI双染法和DNA ladder等实验的结果均表明色酮Combretastatins衍生物ⅩⅣa可以有效地调控细胞周期并诱导人肝癌HCCLM7细胞的凋亡。动物模型试验表明,在60mg/kg的剂量下ⅩⅣa可有效地抑制裸鼠异体种植的人肝癌细胞HCCLM7的生长。DTC铜螯合物ⅩⅢ-Cu bb和ⅩⅤ-Cu dc对完整细胞的26S蛋白酶体和纯化的20S蛋白酶体都表现出了优异的抑制活性。剂量和时间依赖性实验表明,它们对蛋白酶体的抑制是和诱导细胞凋亡相关联的,从而明确了它们的主要生物靶标应当是蛋白酶体。5、初步总结了硫醚、二硫代氨基甲酸酯和Combretastatins三类衍生物的结构与活性关系,为进一步研究该类化合物、发现高活性的药物候选分子提供了重要的指导。