论文部分内容阅读
癌症严重威胁人类的健康和生命,现已成为人类第一位的致死性病因,现有的肿瘤化学治疗药物普遍存在疗效低、毒性大、难于吸收、价格昂贵及易于产生耐药性的缺点,因此,全球每年投入大量的人力及物力寻找和开发防治癌症的新药。目前,肿瘤仍以综合治疗为主,化疗是治疗肿瘤的主要方法之一,而临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性（MDR）问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因。MDR直接关系到患者对化疗的反应和预后,美国癌症研究院估计90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上与MDR的产生有关,克服MDR已成为肿瘤治疗中的当务之急。寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的小分子合成类抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。微管是由α,β-微管蛋白异二聚体组成的具有中空管状结构的重要细胞器官,它是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞构型、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物,临床上所用的抑制微管蛋白机制的抗肿瘤药物大多直接或间接来自于天然,如紫杉醇类药物和长春碱类药物,这些药物存在毒性大、生物利用度差、药价昂贵的缺点。Indibulin（D-24851）是德国ASTA公司开发的具有促进微管蛋白解聚作用的新型小分子微管蛋白抑制剂,在体内及体外实验中均显示出较强的抗肿瘤活性,在基于小鼠的体内实验中未见其显示出系统毒性,它还具有结构简单、易于合成、口服易吸收、对多药耐药肿瘤有效的优点,现已成为治疗肿瘤的临床候选药物。本文以Indibulin为先导化合物,参考相关文献研究的基础上,保留Indibulin的吲哚-3-草酰基的平面结构,通过改变Indibulin吲哚母环上的取代基及其草酰胺的氮原子上的芳杂环取代基设计了系列取代吲哚-3-草酰胺类化合物,并以两条合成路线合成了80个Indibulin结构类似物其中70个未见文献报道。所有化合物的结构均经1H-NMR和ESI-MS确证。以MTT法测试了所合成的取代吲哚-3-草酰胺类化合物对HeLa和SKOV3两种肿瘤细胞的体外细胞毒活性。测试结果表明,46个化合物具有较好的细胞毒活性,其中A-12、A-16、A-17等18个化合物的IC50值小于1μM,A-22、A-33、A-54等10个化合物的活性与先导化合物Indibulin相当,有进一步的研究价值。选取化合物A-1为代表化合物,测试了其体内抗肿瘤活性,并初步研究了其抗肿瘤作用机制。本文还应用药物设计的“拼合”原理,设计并合成了10个基于Indibulin的吲哚-3-草酰基平面结构的鬼臼毒素衍生物,即取代吲哚-3-草酰鬼臼毒素类化合物,所合成的目标化合物均未见文献报道,其结构经1H-NMR、ESI-MS和HR-ESI-MS确证。用MTT法测试了所合成的10个取代吲哚-3-草酰鬼臼毒素类化合物对HeLa和SKOV3肿瘤细胞的体外细胞毒活性,此外,还采用SRB法测试了这10个新型鬼臼毒素衍生物对K562细胞和耐阿霉素K562细胞（K562ADR）的体外细胞毒活性。测试结果表明,所有目标化合物均具有不同程度的体外细胞毒活性,大部分化合物对耐药的K562ADR细胞具有较好的细胞毒活性。其中B-1、B-2、B-3和B-8这4个化合物的活性与先导化合物Indibulin和鬼臼毒素相当,有进一步的研究价值。选取化合物B-3为代表化合物,测试了其体内抗肿瘤活性,并初步研究了其抗肿瘤作用机制。根据体外细胞毒活性的测试结果,对以上两类化合物的构效关系分别进行了初步分析和总结,为深入研究奠定了基础。