[研究背景]帕金森病(Parkinson disease, PD)多好发于中老年人,属于神经系统退行性疾病,在19世纪初由英国神经内科医师James Parkinson首次提出。James Parkinson根据其主要临床症状及表现命名为“震颤麻痹”(Shaking Palsy)。根据流行病学调查,帕金森病在全世界60岁以上的人群中的发病率大约为1%。在中国,曾有调查显示每年约有10万人诊断为帕金森病,帕金森病的发病率与发达国家的发病率相似,并且帕金森病的发病率有逐年上升及年轻化的趋势。帕金森病表现出多种多样的临床症状,主要分为运动功能障碍及非运动功能障碍。运动功能障碍主要包括震颤、强直、运动迟缓和姿势改变。而非运动功能障碍的临床表现更为复杂,主要表现有认知功能障碍(如痴呆)、精神心理症状(如焦虑、抑郁)、嗅觉功能减退、睡眠障碍等。随着病程的发展,帕金森病人发展成痴呆的几率比正常老年人高6-7倍,约有30%的帕金森病人会进展成帕金森痴呆。帕金森病是中老人致残的一个重要原因。帕金森的病因现仍不明确。通过相关尸体解剖及病理学研究,帕金森病的主要病理改变是黑质致密部细胞的进行性损伤,使得多巴胺神经递质生成减少,但只有到黑质致密部神经元死亡50-60%后才会出现临床症状。随后,学者发现帕金森病除了与多巴胺缺乏有关之外,还与帕金森病人脑干中的儿茶酴胺和血清素神经元退化有关。此外,尸检发现帕金森病脑内有异常蛋白沉积,α-突触蛋白。该蛋白在神经元细胞内以聚合形式沉积,产生神经元细胞毒性,影响神经元细胞的活动。在临床上,多巴胺替代疗法成为帕金森病的主要治疗方法。但是,对多巴胺类药物的治疗疗效反应却因人而异。另一方面,多巴胺类药物并非能缓解帕金森病患者的所有临床症状,也不能改变病程的进展。而过多的补充多巴胺类药物有可能会导致帕金森病缓震认知障碍。手术治疗对于部分多巴胺药物反应不佳的帕金森病患者有较好的治疗效果。由于我国老年人口的不断增加,加上帕金森病相对较长的临床病程以及较为凶恶的病程进展,帕金森病治疗及护理的费用将持续上升。脑功能成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)作为一种非损伤性的脑成像技术,广泛用于心理学、神经科学和行为科学的临床研究中。相比任务状态的fMRI研究,静息状态fMRI要求受试者保持不动、清醒、闭眼、不进行任何有意识主动思维的静息状态下,而无需执行任务或接受任何刺激,可以避免由于实验设计或被试执行任务时的差异导致的实验结果的不可靠性,具有较高的可重复性和实用性。近年来,我国学者藏玉峰提出一种处理静息态功能磁共振数据的新方法,局部一致性检验(regional homogeneity, ReHo)。这种方法假定在一相同的功能簇(functional cluster),其内每一个体素(voxel)的血流动力学是相似的。这种相似性会随着不同的情况及条件而发生改变。换句话说,局部一致性是用于评价同一时间内指定体素及其周边体素的相似性,反映短暂的区域性的血氧水平依赖信号(blood oxygenation level dependent, BOLD)的一致性。局部一致性值的改变意味着血流动力学的反应改变。在同一特殊条件下,同一功能脑区的体素表现出短暂的同质性。局部一致性检验是一种脑功能数据的分析方法,相干只考虑时间序列之间的幅度关系而忽略相位关系。可采取不同的最近邻域定义方式,具有较好的可重复性；因此适用于静息态功能磁共振数据分析。这种方法已经成功地用于阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂等疾病的静息态功能成像的研究中。[目的]帕金森病变除了黑质多巴胺能神经元进行性变性、缺失,还会出现边缘系统及广泛大脑皮层等多个脑区的功能异常改变；局部一致性值可能反映神经元自发性活动,间接地表现帕金森病各脑区的异常神经元活动改变。血氧水平依赖的功能核磁共振成像(BOLD-fMRI)逐渐用于帕金森病脑功能的研究中。既往研究中,大部分对帕金森病脑功能的研究多集中于任务态的功能成像；而近年来,帕金森病静息态脑功能成像研究逐渐成为研究热点。为了进一步研究帕金森病各脑区的异常活动改变,本研究通过获取帕金森病患者静息态功能磁共振成像的全脑数据,利用局部一致性的分析方法,观察帕金森病静息态下各脑区局部一致性值的改变特点,分析帕金森病各脑区神经元活动的异常。[方法]1研究对象通过收集2013年1月至2014年9月在广东省人民医院神经内科就诊并诊断为帕金森病人35例。所有帕金森患者均由有经验的神经内科专家诊断,诊断标准参照1992年英国帕金森病协会脑库临床诊断标准。运动功能评定：所有患者均符合2007年制定的运动障碍学会专责小组标准(Movement Disorders Society Task Force criteria)。所有患者停用抗帕金森药物12小时以上(关期)进行统一帕金森病等级量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)评分及Hoehn & Yahr分期,其中Hoehn & Yahr分期中,Ⅰ、Ⅱ患者(轻、中型)纳入本研究。此外,应用简易智能检查量表(mini-mental state examination, MMSE)对所有帕金森患者进行认知功能筛查。选取性别、年龄、受教育程度与帕金森病组匹配的31名正常人作为正常对照组,所有正常对照组均为右利手。纳入标准：(1)有独立的行为能力且神经检查正常；(2)无任何精神或神经病史；(3)MRI除了脑萎缩和深部白质少量T2WI高信号(最大直径<lcm)外,无其它明确异常改变；(4)临床痴呆分级(CDR)为0级。本试验已经获得了广东省人民医院伦理委员会批准,所有帕金森病人及正常受试者均签署了知情同意书。为保证一致性,每个受试者在试验前均由同一名研究者向其说明试验目的、方法、可能存在的风险及不适,并详细解答其疑问。2检查方法及图像处理所有帕金森病人在检查前均需暂停服用帕金森治疗药物(如美多巴等药物)12小时或以上。受试者平卧于检查床,均使用棉球耳塞以减轻机器噪音对受试者的影响,并紧密填充海绵垫以固定头部。受试者在检查过程中需保持清醒、安静、闭眼。所有帕金森患者及正常对照组均进行头颅MRI平扫(包括矢状位、冠状位和轴位)及静息态fMRI扫描,采用GE 3.0T(Signa Excite Ⅱ HD)超导型磁共振成像系统,8通道标准头线圈。常规MRI成像序列包括：横轴位T1 WI：液体衰减反转恢复序列(FLAIR), TR=2700ms, TE=24ms, TI=860ms,矩阵=320×256；横轴位T2WI：快速自旋回波(FSE), TR= 5100 ms, TE= 130ms,矩阵=512×288；横轴位T2 FLAIR:TR= 9600 ms, TE= 110 ms, TI=2400 ms,矩阵=288×224。所有横轴位, FOV= 24cm×24cm,扫描层厚5.0mmm,层间距1.0mm。矢状位T2WI:FES, TR= 5160ms, TE=96ms,矩阵=456×512,扫描层厚5.0mmm,层间距1.0mm。静息态fMRI扫描：GRE-EPI序列,扫描参数为：TR/TE=2000/30ms, FOV=24cmx24cm,矩阵=64×64,层面内分辨率=3.75mm×3.75mm,层厚4mm,间隔lmm,层数30。共采集186个时相,采集时间为约6分08秒,共获得5580幅图像。解剖像扫描：以矢状位图像为参考,以丘脑为层块中心,扫描基线平行于前后联合线,层厚lmm,无间隔扫描,连续获取146层图像覆盖全脑,采集时间3分10秒。3数据处理在Matlab R2012a平台上使用静息态功能磁共振数据处理助手(DPARSF_V2.0 Basic Edition)软件包进行数据的预处理及后处理。收集所有受试者的fMRI数据,将其DICOM格式转换成NIFTI格式。为了减少开始磁场信号的不稳定性以及受试者正处于对环境的适应阶段对数据的影响,剔除前10个时间点采集的数据,采用SPM8和DPARSF软件对其剩余176个时相的fMRI数据进行预处理,包括时间校正、头动校正、空间标准化等；排除平移大于1.5mm、旋转大于1.5度的受试者。去线性漂移进一步去除由于头动、呼吸及心跳等诸多因素而造成的被试数据偏离生理基线而产生的混杂信号。去除全脑白质信号以及来源于脑脊液的噪声信号。采用0.01-0.08Hz频段对所得信号进行低频滤波,去除高频和更低频信号的干扰。采用未经平滑的滤波后数据,在DPARSF软件进行局部一致性分析,即计算出每个体素与其邻近的26个体素在时间序列上的一致性,得出该体素的肯德尔和谐系数(Kendall’s coefficient of concordance,KCC),即为该体素的ReHo值。使用高斯函数进行对局部一致性值分析结果图像进行空间平滑(smooth),半高全宽(full width half maximum, FWHM)为4mm×4mm×4mm;所得结果进入组内及组问统计分析。4统计学分析帕金森病组和正常对照组的一般临床资料(年龄、教育程度等)采用两样本t检验；性别差异利用卡方检验；计量资料采用均数±标准差表示。简易智能检查量表评分不服从正态分布,采用两独立样本非参数检验,数据使用中位数及四分位间距表示。使用SPSS13.0软件(Chicago, IL, USA)进行数据分析,P<0.05为差异有统计学意义。使用统计参数图(Statistical Parametric Mapping, SPM8)以及静息态功能成像数据分析工具包(Resting state fMRI data analysis Toolkit, REST).将正常对照组与帕金森病组受试者年龄、性别作为协变量,并以3D高分辨率T1WI结构像的灰白质分割创建全脑灰质mask进行统计学分析。帕金森病组及正常对照组组内比较采用单样本t检验,校正前P值小于0.001,AlphaSim校正,校正后P值小于0.05,簇(cluster)大于6体素认为差异有统计学差异。帕金森病组与正常对照组两组间局部一致性的差异用两独立样本t检验的统计方法,校正前P值小于0.05,AlphaSim校后P值小于0.05,簇(cluster)大于29个体素认为差异有统计学意义。利用REST工具包里Viewer软件显示结果。记录下有统计学差异脑区的MNI坐标系及对应的体素大小及P值。[结果]35例帕金森病患者者中,2例患者因运动伪影影像图像质量排除；4例患者在z轴方位上头动大于1.5mm排除。31例正常对照组中,4例被试因在z轴上头动大于1.5mm排除；6例被试因严重伪影及由额窦产生的额叶变形而排除；另外1例被试因不能忍受功能成像检查而导致高分辨3D序列的图像无法收集而排除。因此,最后入组帕金森组病人共29例,均为右利手,男7例,女22例,年龄39-78岁,平均年龄(59.79+10.39)岁。正常对照组共20例入组,均为右利手,男5例,女15例,年龄22-81岁,平均(60.10±13.92)岁。帕金森病组与正常对照组中年龄、性别差异均无统计学意义(P=0.93；P=0.94)。所有帕金森病患者均为右利手,双侧起病的有12例,单侧起病的有17例(左侧4例,右侧13例)；病程为(4.0±4.28)年,范围约0.5-20年。统一帕金森病等级量表-3(UPDRS-3)值的中位数为29,第1四分位数间距P2s及第2四分位数间距P75分别是20.5、36.5。Hoehn & Yahr分期分值的中位数为2,P25及P75分别是1.5、2.7。帕金森病患者Reho值经单样本t检验(P<0.001, K>6, AlphaSim校正)后静息态ReHo激活脑区有：右侧小脑前叶,左侧枕中回,左侧额下回,胼胝体,右侧尾状核,左侧额中回,右侧额上回,左侧brodmann脑区,右侧额中回。帕金森病组与正常对照组经两独立样本t检验后,帕金森病组ReHo增高的脑区包括右侧楔前叶、左侧中央旁小叶、左侧额内侧回、左侧小脑后叶。帕金森病组ReHo减低包括右侧小脑后叶、右侧舌回、右侧颞中回、右侧额下回、右侧枕中回、右侧额上回、右侧中央前回、左侧壳核、左侧枕中回。(P<0.05, K>29, AlphaSim校正)[结论]和正常对照组比,帕金森病患者多个脑区局部一致性值发生变化,提示帕金森病患者多个脑区的脑神经元活动的存在异常。而这种异常改变主要是由多巴胺神经递质缺乏引起,部分脑区的神经元活动性下降,引起功能下降；同时另外的脑区代偿性神经元活动性增加,以补偿功能下降的脑区。这种简单的、无创的研究方法可用于帕金森病病程的严重程度及进展监测,可为帕金森病患者运动及非运动症状的病理改变提供了静息态功能磁共振成像的影像学依据,对未来进一步研究有一定的启示作用。