【摘 要】
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手术切除、局部消融和肝移植是原发性肝癌(主要是肝细胞癌,Hepatocellularcarcinoma,HCC)最有效的治疗方法,但临床上80%的肝癌病人确诊时已处于晚期,对这些外科治疗手段效果不佳。
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手术切除、局部消融和肝移植是原发性肝癌(主要是肝细胞癌,Hepatocellularcarcinoma,HCC)最有效的治疗方法,但临床上80%的肝癌病人确诊时已处于晚期,对这些外科治疗手段效果不佳。化疗是中、晚期肿瘤患者的主要治疗手段,但肝癌对全身性传统药物化疗的缓解率(Response rate)极低。目前唯一被公认为晚期肝癌一线用药的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinase inhibitor,TKI)Sorafenib在治疗过程中也存在不敏感和耐药现象。续Sorafenib之后,研究者已开发出多个针对肝癌的靶点类抗癌药,其中一些有前景的药物已经进入临床研究阶段。Tivantinib被报道为是一种高特异性的MET抑制剂,其在晚期肝癌的临床试验中取得了令人鼓舞的疗效,现已进入肝癌的期临床研究阶段。然而,Tivantinib的抗肿瘤机制近期却受到多项研究的质疑。Tivantinib抗肝癌的机制也未阐明。 目的:本研究首先对Tivantinib的激酶抑制作用进行了验证,然后通过体内、外实验对Tivantinib抗肝癌机制及疗效进行了探讨。 方法:分别用MET通路依赖性肝癌细胞及MET通路非依赖性肝癌细胞作为模型,通过对比Tivantinib与其他MET抑制剂在这些肝癌细胞中的抑制增殖作用,靶向激酶抑制作用,明确Tivantinib是否具有靶向MET通路活性。随后,我们利用肝癌细胞株、裸鼠皮下移植瘤模型对Tivantinib抗肝癌的作用和机理进行了研究。CCK-8和裸鼠皮下移植瘤模型用于评价Tivantinib在体内、外的抗肝癌细胞增殖作用。蛋白表达用Western blotting和免疫组化检测。免疫荧光染色及微管聚合实验检测Tivantinib对微管结构稳定性及聚合能力的影响。流式细胞仪检测Tivantinib对肝癌细胞周期和凋亡的影响。 结果:我们发现Tivantinib非选择性的抑制MET通路依赖性肝癌细胞及MET通路非依赖性肝癌细胞增殖。相反的,其他MET抑制剂(JNJ-38877605和PHA-665752)只能特异性的抑制MET通路依赖性肝癌细胞增殖。Tivantinib在肝癌细胞中既不能抑制磷酸化的MET表达,也不能抑制HGF刺激性的MET磷酸化。微管聚合实验表明,Tivantinib可以作为一种微管解聚合剂来抑制细胞微管结构的稳定性。与微管抑制剂长春新碱和紫杉醇不同的是,Tivantinib可以有效的克服P-gp介导的多药耐药。进一步的研究证明Tivantinib可以使肝癌细胞阻滞于G2/M期,并通过内源性和外源性凋亡通路促进细胞凋亡。在肝癌荷裸鼠瘤模型中,Tivantinib也通过抑制肿瘤增殖,促进肿瘤凋亡表现出良好的抑瘤疗效。 结论:我们的研究研究表明Tivantinib并不是靶向MET抑制剂,它是通过抑制微管蛋白聚合发挥抗肿瘤效应。
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