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目的:近年来,抑郁症的发病率逐年增高,依据病情程度可分为轻度、中度、重度抑郁症。重症抑郁性障碍（MDD）是一种长期的情感性神经疾病,并伴有一定的身体病征,不仅是抑郁的程度偏重,其最重要的特征之一是会反复、周期性地发作。琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）是一种强效、选择性5-HT和NA再摄取抑制剂,能够有效抑制人脑对5-HT和NA的再摄取作用,可用于MDD患者的治疗。琥珀酸去甲文拉法辛缓释片2008年经美国FDA批准上市,目前在国内未见该制剂上市,也未见其制备工艺方面的报道。本研究旨在仿制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,使其国产化。方法:1 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备:参考FDA相关规定及文献,建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释放度测定方法,并进行方法学考察。以体外释放度为指标对处方及工艺因素进行了单因素考察,确定骨架材料的种类、骨架材料的用量、填充剂的种类、润滑剂的用量、制备工艺及压片压力。经过多次预实验监控包衣过程,以衣膜的外观及包衣增重为指标,确定包衣机的最佳参数。按照最佳处方及工艺制备三批琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,以体外释放度为指标考察制备工艺的稳定性。将体外释药曲线用不同的释药方程进行拟合,并进一步探讨琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的释药机制。2 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量控制研究:建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的含量及含量均匀度的测定方法,并进行方法学考察。对自制的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片进行影响因素试验及加速试验,以片剂的外观、主药的含量、片剂的吸湿增重及体外释放度为指标,考察制剂的稳定性。3 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的体内药动学研究:采用两制剂两周期交叉实验设计,以6只健康Beagle犬做为实验动物,Beagle犬口服琥珀酸去甲文拉法辛缓释片或普通片后与于设定的时间点采集静脉血。参考相关文献确定血浆样品的处理方法,建立血浆样品的分析方法,并进行方法学考察。计算缓释片和普通片的体内药代动力学参数,并进行比较。结果:1 建立了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释放度的测定方法。照中国药典第一法（篮法）操作,释放介质为0.9%的氯化钠水溶液900ml,温度为37℃,转速为100r·min-1。于2、4、8、12、24h时取样后采用紫外分光光度法进行检测,检测波长为274nm。方法学考察结果表明该方法精密度、回收率良好,浓度在10μg·ml-1160μg·ml-1之间,吸光度A与浓度C之间有良好的线性关系。2 以体外释放度为指标,通过单因素考察确定了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片最佳处方及工艺。经过多次预实验监控包衣过程,确定了包衣机的最佳参数及包衣时间,包衣增重为5%,形成的衣膜均匀、光滑。制备工艺:称取处方量的药物和辅料混合均匀,加适量黏合剂（10%聚乙烯比咯烷酮K30）制软材,过40目筛制湿粒。干燥后取32目和40目之间的粒度均匀的颗粒,加入硬脂酸镁,混合均匀后用70KN的压力压片,片径9mm,片重242mg。包衣机参数:当锅体温度达到40℃时,将片芯放入包衣锅中。第一阶段:物料温度40℃,进风温度60℃,锅体转速5rpm,喷液压力1.5kg,风机转速2500rpm,包衣液转速2rpm(4ml·min-1),包衣20min。第二阶段:片芯表面均匀覆盖一层衣膜时,加快包衣液转速为4rpm(8ml·min-1),包衣40min。第三阶段:衣膜将片芯的边角完全覆盖后,喷液减为2rpm(4ml·min-1),包衣20min。包衣结束,片于包衣锅中继续旋转干燥30min。3 自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释药行为符合一级方程,药物释放是扩散和骨架溶蚀共同作用的结果。4 建立了测定琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的含量及含量均匀度的高效液相色谱法。方法学考察结果表明该方法专属性、精密度、回收率及重复性均良好。在96μg·ml-1144μg·ml-1的浓度范围内,琥珀酸去甲文拉法辛的峰面积值A和浓度C具有良好的线性关系。5自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在60℃条件下放置5天、10天后外观、含量、释放度均无明显变化。在相对湿度92.5%条件下放置5天、10天后吸湿增重大于5%,不符合要求。在相对湿度75%条件下放置5天、10天后,吸湿增重小于5%,外观、含量无明显变化,2h时的释放度略微减小,表明本制剂应在避免高湿的条件下保存。自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在照度为4500±500 Lx条件下放置5天、10天后,外观、含量、释放度均无明显变化。6 建立了测定血浆样品的高效液相色谱法。方法学考察结果表明该方法专属性良好,在25 ng·ml-11250 ng·ml-1的浓度范围内,血浆样品中琥珀酸去甲文拉法辛的峰面积值A和浓度C具有良好的线性关系。高、中、低三种浓度的血浆样品精密度、回收率、重复性及稳定性均良好。7 采用非隔室模型处理血药浓度-时间数据,计算各药代动力学参数。自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的Tmax、Cmax及MRT0→∞分别为8.33±1.03h,315.63±15.22 ng·ml-1,17.02±1.70 h;普通片的Tmax、Cmax及MRT0→∞分别为2.33±0.82h,987.03±56.10 ng·ml-1,4.26±0.23h。结果表明,DVS缓释片比普通片的Tmax及MRT0→∞延长,Cmax降低,药物在体内具有良好的缓释效果。结论:本试验成功制备了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,制备工艺简单可靠,重复性好。体外释放度试验表明,缓释片可持续释药24h,释药过程符合一级动力学方程。自制缓释片的含量及含量均匀度均符合要求,在长期储存时应注意防潮。体内药代动力学试验证明DVS缓释片在体内也具有良好的缓释效果。