我国经济社会快速发展,生活环境发生天翻地覆的改变,人们的心理压力不断加大,抑郁症的趋势不断上升,引起人们的重视。2001年,世界卫生组织在报告中表示,到明年,抑郁症可能成为世界第二大疾病[1]。和危急的发病状况不一样的是,接近一半的患者对一线抗抑郁药治疗没有获得缓解效果,接受治疗的患者需要等待2-4周,治疗才能产生效果。许多因素,比如单胺递质缺乏、遗传和环境、下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPA)轴紊乱和神经发生障碍都可能导致抑郁症状产生。这些因素的组合和内部联系与抑郁症的发病机制有关,但没有一种学说能解释全部的症状。从1951年发现丙咪嗪到1972年发现Prozac,到意外发现氯胺酮的抗抑郁效果,又到今年3月美国上市Zulresso和S-氯胺酮,总体看来,抗抑郁药有了许多发展。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体拮抗剂氯胺酮可以迅速起效缓解抑郁症状,效果可以持续7天,能降低自杀风险,临床抗抑郁效果较好,但氯胺酮是一种毒品,成瘾性限制了它的发展。NMDA受体作为氯胺酮药效的靶点,引起广泛关注,可以大胆的预测,对其的调节可能迅速有效的缓解抑郁症状。本文分为三个章节,第一章综述了现有的抑郁症假说及药物新的研究方向,其中神经可塑性假说和NMDA受体及基于NMDA受体的在研抗抑郁药是讨论的主要部分,并根据NMDA受体在研化合物GLYX-13,NYX-2925,NRX-1074和D-丝氨酸的结构,在α位引入羟甲基,在L-脯氨酸的N上引入异丁酰基,并进行了分子的拓展,打开四元环,改变α位取代基团和N-上的取代基,目标是合成具有抗抑郁效果的小分子。第二章为实验部分,本文以L-脯氨酸为先导化合物,在氮原子上引入不同的取代基,同时改变α位的基团,合成了 25个化合物,所有合成的化合物都经过HRMS,1H NMR和13CNMR以及IR等手段的分析鉴定,证实其化学结构。第三章为活性测试。活性测试部分,通过小鼠悬尾实验(Tail suspension test,TST)评价化合物zcy-12、zcy-14、zcy-24和zcy-25的抗抑郁活性,实验结果显示四个化合物无明显抗抑郁作用,为将来的研究提供参考。