【摘 要】
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背景:腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm,AAA）是指腹主动脉呈瘤样扩张以致其直径较正常直径增长1.5倍或以上,其破裂后死亡率高达80%,是一种严重致死性疾病。但目前除手术治疗,如开放性血管置换术和血管内支架置入术之外仍然没有有效的药物治疗AAA,主要原因是对AAA的发生发展机制了解不清所致。研究发现血管平滑肌（Vascular Smooth Muscle Cells,
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号81771857，81571698）；
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背景:腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm,AAA）是指腹主动脉呈瘤样扩张以致其直径较正常直径增长1.5倍或以上,其破裂后死亡率高达80%,是一种严重致死性疾病。但目前除手术治疗,如开放性血管置换术和血管内支架置入术之外仍然没有有效的药物治疗AAA,主要原因是对AAA的发生发展机制了解不清所致。研究发现血管平滑肌（Vascular Smooth Muscle Cells,VSMC）从收缩表型向合成表型的转化是AAA发展的关键环节。我们课题组前期发现lncRNA通过调节VSMC炎症和凋亡参与AAA的发生发展,但lncRNA是否介导VSMC表型转化参与AAA形成还尚未有报道。我们前期还发现VSMC表型转化调控蛋白平滑肌22α通过ROS介导AAA的发生,同时既往研究发现ROS能通过多种方式修饰转录因子p53的活性参与心血管疾病,而lincRNA-p21是p53的直接转录靶点,据此我们猜测lincRNA-p21很可能是ROS下游靶基因,其可能通过调控VSMC的表型转化参与AAA的发生发展。因此,在本研究我们通过一系列体内外实验试图证明lincRNA-p21通过促进VSMC向和成和促炎症表型转化来介导AAA形成。方法和结果:原位杂交和RTq-PCR都发现lincRNA-p21在人正常动脉组织和AAA组织,以及小鼠正常腹主动脉和AAA模型鼠腹主动脉成瘤组织间均存在显著的表达差异,且在腹主动脉组织中表达量更高。在体外,过表达lincRNA-p21能促进VSMC的合成型标记物如Opn和Myh10,细胞外基质金属蛋白酶标记物如MMP1,MMP2,MMP3和MMP9等,以及炎症标记物如IL-1b,IL-6,和Vcam1等mRNA的表达显著增加。进一步在体外双氧水（H2O2）刺激下VSMC向合成表型转化的基础上敲低过表达LincRNA-p21观察合成、基质金属蛋白酶和炎症表型的三种标记物Opn,MMP2和Vcam1的荧光定位和强度变化。随机将VSMC培养皿分为6组,单纯过表达（OE）-lincRNA-p21组,无任何处理的对照组,H2O2+SCR-siRNA 组,H2O2+敲低 lincRNA-p21-siRNA组,H2O2+vector 组,和 H2O2+OE-lincRNA-p21 组,发现在过表达 lincRNA-p21组和H2O2刺激组三种蛋白荧光强度均增加,在无处理的对照组荧光强度最低,在H2O2+OE-lincRNA-p21组荧光强度最强,在H2O2刺激基础上敲低lincRNA-p21荧光强度降低。在体内AngⅡ诱导的ApoE-/-小鼠AAA模型上敲低lincRNA-p21组相比于对照空病毒组能显著减少小鼠血管弹力纤维的断裂,以及减小血管直径,和降低小鼠的成瘤情况。在AngⅡ刺激的C57小鼠上过表达lincRNA-p21相较于对照病毒组能促进C57小鼠的血管弹力纤维断裂,以及增大血管直径,同时增加小鼠的成瘤情况。进一步的血管免疫荧光发现敲低lincRNA-p21减少AngⅡ诱导的ApoE-/-小鼠AAA成瘤是通过减少VSMC的合成基因Opn,以及炎症基因MMP2和Vcam1实现,过表达lincRNA-p21增加AngⅡ诱导的C57小鼠成瘤是通过增加VSMC的合成基因Opn,以及炎症基因MMP2和Vcam1实现。机制上我们发现lincRNA-p21发挥功能主要通过调控Akt通路实现的。结论:LincRNA-p21能通过促进VSMC向合成和促炎症表型来介导AAA的形成,因此其有可能成为临床治疗AAA的潜在新靶点。
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背景和目的克罗恩病（Crohn’s disease,CD）是一种病因未明的慢性非特异性胃肠道炎症性疾病。近年来CD发病率呈逐步增加趋向,因其易反复发作,治疗花费巨大,给患者、家庭和社会带来沉重负担。最近的研究发现小肠上皮细胞G1期阻滞在CD的发病中具有重要意义。但是,调控这种细胞周期阻滞的机制仍然不清楚。氧化应激是细胞发生G1期阻滞的原因之一。在氧化应激发生过程中,CD患者体内积累了大量的晚期氧化