表皮生长因子受体(EGFR)在恶性肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用。EGFR的高表达可通过激活PI3K-AKT和ERK-RSK等信号通路进而促进恶性肿瘤的增殖、生长、存活和迁移。为了避免信号持续活化和恶性肿瘤的发生,细胞内存在相应的反馈调控机制,该机制可使EGFR活化发挥生理作用迅速终止。因此,EGF和EGFR的结合不仅能够激活受体及其下游信号通路,还能够通过反馈通路进而使细胞膜上的EGFR下调,其中,受体内吞降解在此过程中发挥了关键作用。Folliculin(FLCN)是一种抑癌基因,在多种恶性肿瘤中表达异常。研究发现,FLCN含有一个DENN结构域,该结构域能够发挥鸟苷酸交换因子(GEF)的功能。然而,目前尚不能确定FLCN的这一功能是否参与调控EGFR的降解。在本研究中,我们在Hela细胞上建立EGF诱导EGFR降解模型的前提下,研究FLCN作为Rab35的GEF抑制恶性肿瘤的具体分子机制。我们发现,在Hela细胞中,FLCN能通过DENN结构域与Rab35结合,此时,FLCN具有GEF活性。单独干扰FLCN或Rab35均可明显减少EGFR的降解,同时,下游信号分子AKT和ERK的活性明显增强、持续时间明显延长。进一步的研究发现,FLCN可作为Rab35的上游调控了EGF诱导的EGFR降解过程。另一方面,我们采用EGFR的靶向抑制剂erlotinib作用于细胞,发现erlotinib不仅阻断了受体介导的细胞信号通路,同时,EGF诱导的EGFR降解亦得到明显抑制。进一步的研究结果表明,EGF能够激活Rab35,FLCN调控了EGF依赖的Rab35活化和细胞增殖。