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研究背景:
化疗引起的腹泻是癌症治疗过程中的常见并发症,有很高的发病率和致死率。并容易因为腹泻而造成治疗剂量减少,推迟或中止治疗。有文献报道,在应用伊立替康(Irinotecan,CPT-11)及5-氟尿嘧啶静脉治疗结直肠癌的临床试验中,患者腹泻死亡率为3.5%,因此不得不在实际临床应用中减少治疗剂量。
近年来,喜树碱及其衍生物由于具有独特的DNA拓扑异构酶(TopoⅠ)抑制能力,并且在大量的临床前和临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性,在肿瘤化疗领域开始广泛应用。伊立替康就是一种半合成可溶性喜树碱类衍生物,为TopoⅠ抑制剂,又是作用于微管蛋白合成的药物,为细胞周期S期的特异性药物。目前,该药已经获得美国FDA与欧盟的共同批准,在全球100多个国家上市。在1999年获国家行政保护,由于致死性腹泻的发生,导致该药直到2001年才在中国上市,目前是转移性结直肠癌的一线用药,也用于小细胞肺癌的二线治疗等。CPT-11的主要严重的剂量限制性毒性之一为迟发性腹泻。迟发性腹泻的发生机制尚不完全明确,目前提出CPT-11引起的迟发性腹泻主要是由于对胃肠道上皮细胞的细胞毒作用。
奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物,保留了生长抑素类调节激素的药理作用,它的作用特点是在消化系统中能够调节胃肠道和胰腺的内外分泌,延长胃排空时间,减少空肠的内分泌,刺激胃肠道对水和电解质的吸收,并且耐受性好,副作用轻微,因此也作为化疗引起的腹泻中的一个常用治疗药物在临床上应用。加拿大的一个协作组报道,对于难治性1、2级化疗引起的腹泻及或者新发的3、4级化疗引起的腹泻,生长抑素类似物奥曲肽是推荐使用的药物。在临床试验中,在盆腔放化疗后引起的3、4级腹泻患者中,奥曲肽的治疗被证实有效。更为重要的是,近来研究表明奥曲肽能够抑制多种实体肿瘤细胞生长,减慢肿瘤生长速度,就这一点来说其具有其它药物不可取代的优势。
因此本实验拟在前期成功建立CPT-11诱发迟发性腹泻动物模型基础上,应用奥曲肽在小鼠出现腹泻后开始给药,观察奥曲肽对迟发性腹泻的治疗作用。试图寻找一种能减轻CPT-11导致的迟发性腹泻的用药方案。
方法:
健康昆明小鼠30只,随机分成三组:A组:CPT-11致小鼠腹泻治疗组;B组:CPT-11致小鼠腹泻空白对照组;C组:腹腔注射等量生理盐水作为对照。观察迟发性腹泻发生情况,实验开始后第9天将小鼠处死,取小肠及结肠组织。光镜下根据Chiu标准对肠黏膜损伤程度进行分级。
结果:
1、奥曲肽可改善CPT-11引起的迟发性腹泻症状与CPT-11致腹泻空白对照组比较,用奥曲肽对CPT-11致腹泻治疗组小鼠腹泻症状明显改善,腹泻评分明显降低,体重下降趋于缓和(P<0.05)。
2、奥曲肽使CPT-11腹泻小鼠肠黏膜损伤程度显著降低与CPT-11致腹泻空白对照组比较,用奥曲肽对CPT-11致腹泻治疗组小鼠肠黏膜损伤程度显著降低(P<0.05)。
结论:
奥曲肽可以对伊立替康引起的迟发性腹泻起到一定程度的治疗作用。