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目的IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是新近发现的一种免疫性损伤,累及多个器官,但其与肝损伤之间的关系未明。临床上肝损伤的病因诊断仍然是一个难题,我们发现部分肝损伤患者伴血清IgG4升高,但血清IgG4与肝损伤的关系有待阐明。本研究首先通过收集不明原因肝损伤患者的肝组织,对其进行免疫组化染色,旨在明确IgG4-RD与肝损伤之间的关系。此外,从天津医科大学总医院医学检验中心发现的血清IgG4升高的患者入手,收集血清IgG4升高患者临床信息,统计其中肝损伤患者所占比例,分析肝损伤患者的诊断。旨在明确伴血清IgG4升高的肝损伤的病因。最后,我们通过检测伴血清IgG4升高的肝损伤患者Th1/Th2细胞因子的变化,评价Th1/Th2细胞平衡有无异常。方法第一部分:IgG4相关性肝病的诊断收集33例于2010年8月至2016年7月在天津医科大学总医院就诊的行肝组织活检后不能明确肝损害原因的患者。整理病例信息。对患者的肝组织进行IgG和IgG4的免疫组化染色。分析患者肝功能、IgG指标和炎症分级分期,鉴别伴或不伴IgG4~+浆细胞的临床、生化及病理差异。第二部分:伴血清IgG4升高的肝损伤的病因分析纳入2012年5月至2017年6月就诊于天津医科大学总医院血清IgG4水平升高(>2.01 g/L)且随访完整的患者83例。收集患者病例信息。统计血清IgG4升高伴肝损伤患者的比例,并分析肝损伤患者的病因和IgG4-RD伴肝损伤患者对激素治疗的敏感程度。第三部分:伴IgG4升高的肝损伤患者血清Th1/Th2细胞因子谱的变化收集2016年12月至2017年8月就诊于天津医科大学总医院血清IgG4水平升高的16例肝损伤、8例IgG4-RD、1例嗜酸细胞性胃肠炎和1例不明原因肝硬化患者的血清,应用Milliplex多因子检测技术,检测Th1/Th2细胞因子谱表达水平。结果第一部分:IgG4相关性肝病的诊断1.33例不明原因肝损伤患者中有10例(30.3%)患者肝脏中可见IgG4~+浆细胞,其中2例患者肝组织免疫组化染色后可见IgG4~+浆细胞数>10个/高倍镜视野(HPF),结合其血清IgG4升高的临床特征和影像学表现,可诊断为IgG4相关性肝病。2.将33例不明原因肝损伤患者分为两组:有IgG4~+细胞浸润组即IgG4~+组和无IgG4~+细胞浸润组即IgG4~-组。IgG4~+组和IgG4~-组患者ALT、AST、ALP、GGT的中位水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05),IgG4~+组患者中位血清IgG水平高于IgG4~-组,差异有统计学意义(P<0.05)。第二部分:伴血清IgG4升高的肝损伤的病因分析1.83例完整随访的血清IgG4升高患者的主要诊断包括IgG4-RD,占37.3%(31/83),自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,AILD)13.2%(11/83)、恶性肿瘤12.0%(10/83)、结缔组织病7.2%(6/83)、病毒性肝炎3.6%(3/83)。在83例血清IgG4升高的患者中,有64例出现肝功能损伤,占72.3%。肝损伤患者的主要诊断包括IgG4-RD,占34.4%(22/64),AILD占17.2%(11/64),恶性疾病占9.3%(6/64)等。2.不同主要诊断的肝损伤患者的血清IgG4水平无统计学差异(P>0.05)。3.22例伴肝损伤的IgG4-RD患者中,15例患者予激素治疗。与激素治疗前相比,患者的ALKP和DBIL明显好转,有统计学差异(P<0.05)。第三部分:伴IgG4升高的肝损伤患者血清Th1/Th2细胞因子谱的变化1.伴血清IgG4升高的肝损伤患者的血清IL-4和IL-5水平显著高于健康对照组,差异有统计学意义(p<0.05)。2.伴IgG4升高的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)患者的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-21水平显著高于健康对照组(p<0.05)。3.伴IgG4升高的AIH患者的IL-4、IL-13和IL-21水平显著高于IgG4-RD患者组(p<0.05)。4.伴IgG4升高的AIH患者组的IL-5和IL-13水平显著高于AIH患者组(p<0.05)。结论1.本研究发现2例既往诊断为不明原因肝损伤患者,经免疫组化染色后发现IgG4~+浆细胞,结合其血清及影像学检查,可重新诊断为IgG4相关性肝病,提示IgG4-RD是肝损伤的病因。2.伴或不伴IgG4~+浆细胞浸润患者的临床特征、肝功能指标水平和肝组织炎症反应的分级、分期无显著差异。3.伴血清IgG4升高的肝损伤患者的病因主要包括IgG4-RD、AILD、恶性肿瘤等。4.伴血清IgG4升高肝损伤患者组的血清IL-4和IL-5水平显著高于健康对照组。