【摘 要】
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神经胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑瘤，具有恶性程度高，治疗效果差，易复发等特点，急需开发新的治疗药物。去水卫矛醇具有抗肿瘤活性高和血脑屏障通透性好两大优点，因此为了探究去水
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神经胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑瘤，具有恶性程度高，治疗效果差，易复发等特点，急需开发新的治疗药物。去水卫矛醇具有抗肿瘤活性高和血脑屏障通透性好两大优点，因此为了探究去水卫矛醇用于治疗神经胶质母细胞瘤的可行性本课题研究了其对神经胶质母细胞瘤的生长抑制作用及其分子机制。 本研究表明去水卫矛醇在体外和体内都能显著的抑制神经胶质母细胞瘤的生长。首先，去水卫矛醇呈剂量依赖性的抑制了神经胶质母细胞瘤细胞的增殖和细胞克隆的形成，表明去水卫矛醇对神经胶质母细胞瘤细胞的增殖能力和克隆形成能力有显著的抑制作用。其次，体内研究也表明去水卫矛醇有效的抑制了两个皮下异体移植瘤小鼠模型中神经胶质母细胞瘤的生长。LN229皮下异体移植瘤模型中，从开始给药后第21天起去水卫矛醇均显著的抑制了神经胶质母细胞瘤的生长。给予去水卫矛醇处理41天后，肿瘤生长抑制率(TGI)达到83.58％(P＜0.001)。在U87MG皮下异体移植瘤小鼠模型中，去水卫矛醇在开始给药后13天就显著的抑制了神经胶质母细胞瘤的生长。在给药处理29天后，肿瘤生长抑制率也达到了64.27％(P＜0.01)。更重要的是，去水卫矛醇显著的延长了颅内原位移植瘤模型中荷瘤小鼠的中位生存期。给予3mg/kg剂量的去水卫矛醇治疗的荷瘤小鼠中位生存期达到了27天，给予5mg/kg剂量去水卫矛醇治疗的荷瘤小鼠中位生存期进一步延长，达到了34天，而仅给于生理盐水的对照组荷瘤小鼠的中位生存期仅为24.5天。结果表明，去水卫矛醇不仅能够在体内有效地抑制神经胶质母细胞瘤的生长，而且能够成功地通过血脑屏障发挥抗肿瘤作用，进而延长颅内原位荷瘤小鼠的中位生存期。随后，对去水卫矛醇显著抑制神经胶质母细胞瘤的生长的分子机制的研究显示，去水卫矛醇强烈的诱导了神经胶质母细胞瘤细胞的G2/M期细胞周期阻滞。对G2/M期细胞周期阻滞相关蛋白的活性检测显示，给予去水卫矛醇处理后，p53蛋白在神经胶质母细胞瘤细胞中累积，p21的mRNA和蛋白水平都上调。同时，CDC25C在Ser216位点磷酸化水平增加，CDK1在Tyr15位点的磷酸化水平增加。表明，p53-p21和CDC25C-CDK1这两个重要的信号级联被激活，它们都能通过抑制CDK1-cyclin B1复合物的活性引起G2/M期细胞周期阻滞。 以上研究结果表明，去水卫矛醇通过诱导G2/M期细胞周期阻滞在体外和体内都显著的抑制了神经胶质母细胞瘤的生长。去水卫矛醇对神经胶质母细胞瘤的抗肿瘤活性高，而且能够有效的透过血脑屏障发挥抗肿瘤作用，表明去水卫矛醇是一种非常有潜力的神经胶质母细胞瘤治疗药物。
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