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1.目的:
在本实验室前期研究基础上,探究静脉给予[Glu3,4,7,10,14]-Conantokin-G(Glu-Con-G)、[Glu3,4,7,10,14]-Conantokin-G[1-11](Glu-Con-G[1-11])及[Glu3,4,7,10,14]-Conantokin-G[1-13](Glu-Con-G[1-13])对雄性小鼠吗啡依赖的作用,验证静脉给药的可行性;观察吗啡诱导小鼠海马(Hp)脑区细胞外信号调节激酶1/2(Extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)磷酸化水平的变化,探讨其在吗啡成瘾中可能的分子机制,为进一步设计、筛选抗吗啡依赖的芋螺毒素类似物提供理论和实验依据。
2.实验方法:
采用清洁级雄性昆明种小鼠,用条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)模型检测小鼠吗啡精神依赖效应及行为学改变,用Western blotting检测目标蛋白变化。
3.结果;
CPP实验结果显示,尾静脉给予100、200μg/kg Glu-Con-G及50、100、200μg/kgGlu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]对吗啡诱导小鼠CPP表达、复燃均有明显抑制作用;50μg/kg Glu-Con-G能有效干预吗啡诱导小鼠CPP表达,但对CPP复燃无明显拮抗作用。三种芋螺毒素类似物有效剂量相当,且所给剂量组的Glu-Con-G、 Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]均不影响小鼠的运动活性和探索行为。
Western blotting实验结果显示,50、100、200μg/kg的Glu-Con-G、Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]可有效降低CPP表达阶段吗啡成瘾小鼠Hp脑区p-ERK蛋白含量;而在CPP复燃阶段,100、200μg/kg的Glu-Con-G、Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]可有效减少吗啡成瘾小鼠Hp脑区p-ERK蛋白含量,且三种芋螺毒素类似物有效剂量相当。
4结论:
1.尾静脉注射100、200μg/kg Glu-Con-G及50、100、200μg/kg Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]对吗啡诱导的CPP表达及复燃具有抑制作用;
2.尾静脉注射50、100、200μg/kg Con-G、Glu-Con-G或Glu-Con-G[1-13]不影响小鼠的运动活性和探索行为;
3.长期吗啡处理可引起成瘾小鼠Hp脑区ERK1/2的异常活化;
4.尾静脉注射100、200μg/kg Glu-Con-G、Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[1-13]均可降低吗啡成瘾小鼠Hp脑区ERK1/2蛋白含量;
5.Glu-Con-G[1-11]抗吗啡依赖作用的有效剂量较小,且分子量小于Glu-Con-G[1-13],有望成为一种潜在的抗成瘾药。