背景与目的随着中国人口老龄化加剧,与衰老相关的神经退行性疾病阿尔茨海默病的患病率日益增高。阿尔茨海默病是一种缓慢进展的神经退行性变性疾病,起初表现为记忆力减退,后逐渐进展为执行能力和认知功能严重受损,最后丧失独立生活能力。随着阿尔茨海默病的药物临床试验先后宣布失败,对于该疾病的研究与治疗进入迷茫期。通过促进神经元再生来促进脑组织形态和功能修复是一条重要的探索途径和新的突破口。我们通过全基因组RNAi Screen发现一个外显子连接复合物因子RBM8A,参与RNA剪切、转运、降解和翻译的过程;在细胞分裂周期与细胞存活过程中起着至关重要的作用;参与并维持了神经元前体细胞的增殖。我们希望通过在APP/PS1小鼠海马齿状回过表达RBM8A来促进该区区域的神经元的再也增多,来影响小鼠脑组织的功能,从而影响APP/PS1小鼠的行为学表型,为深入研究神经元再生改善阿尔茨海默病症状提供依据。方法以小鼠为主要研究对象。通过qPCR和Western-blot的实验方法来研究不同年龄段小鼠RBM8A的表达量差异,以及APP/PS1小鼠与野生型小鼠RBM8A的表达量的差异。构建过表达RBM8A及对照组病毒,使用脑立体定位注射的方法将病毒注射到APP/PS1小鼠海马齿状回区域,使用化学免疫荧光和激光共聚焦成像观察海马齿状回区域神经元再生情况。通过情景恐惧记忆的动物行为学实验来观察过表达RBM8A组与对照组的APP/PS1小鼠和野生型小鼠的行为学差异。结果研究结果发现RBM8A的表达量随着小鼠月龄的增长会逐渐下降,月龄1个月与12个月表达量有统计学差异(P<0.05),以及APP/PS1小鼠RBM8A表达量比同年龄的野生型小鼠表达量要低(P<0.05)。在APP/PS1小鼠海马齿状回中过表达RBM8A后,齿状回亚颗粒区Ki67阳性和DCX 阳性细胞数量较对照组明显增多(P<0.01);Ki67,EGFP的双阳性细胞数量与总EGFP阳性细胞比值较对照组增多(P<0.01);DCX,EGFP的双阳性细胞数量与总EGFP阳性细胞比值较对照组增多(P<0.01)。小鼠场景恐惧行为实验结果发现APP/PS1小鼠过表达RBM8A以后,习得恐惧的能力明显高于对照组,即惊恐指数明显比对照组高(P<0.05),与正常野生型小鼠达到同一水平。结论综上所述,随着小鼠年龄的增长,神经祖细胞增殖能力下降,同年龄的APP/PS1小鼠较野生型小鼠神经组细胞增殖能力更低。在APP/PS1小鼠中,过表达RBM8A可促进神经组细胞的增殖,而且在某种程度上可改变小鼠的行为学表型。该研究为阿尔茨海默病的神经元再生提供一定可能性,为深入探索缓解阿尔茨海默病症状的方法提供部分支持依据。