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背景:糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病,在全球范围内的发病率不断上升,与糖尿病相关的疾病负担也越来越重,是造成死亡和卫生经济损耗的重要原因。其中2型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）占成人糖尿病病例的85～95%。T2D发病风险与环境和生活方式密切相关,通过早期生活方式的改变来控制已知的危险因素是降低疾病发病率和死亡率的有效措施,因此识别能降低T2D发病风险的可控因素是十分重要的。除了高能量饮食、肥胖和久坐的生活方式等传统危险因素以外,睡眠时长、睡眠类型、失眠、打鼾和日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）等睡眠行为也与T2D发病密切相关。然而大多数研究都是单独评价某一种睡眠行为与T2D风险的关系,没有考虑综合多种睡眠行为后,其与T2D发病风险之间的联系。除了行为方式,遗传因素也对T2D发病有很大影响。多基因风险得分（Polygenic risk scores,PRS）是根据个体基因变异,量化个体对疾病易感程度的工具。遗传因素和睡眠行为均与T2D发病相关,但尚未见有研究分析睡眠与遗传风险对T2D发病的联合及交互作用。目的:考虑到睡眠行为和遗传因素都可能共同导致T2D的发生,本研究目的为分析结合睡眠时长、睡眠类型、失眠、打鼾和日间嗜睡的睡眠状态与T2D发病风险之间的关系;构建对T2D发病预测最优的PRS;最终研究睡眠行为与遗传风险对于T2D发病风险的联合及交互作用,探讨睡眠与T2D风险之间的关系是否因遗传易感性而改变。方法:利用英国生物数据库（UK Biobank,UKB）,选取英国白种人作为研究对象,结合睡眠时长、睡眠类型、失眠、打鼾和日间嗜睡构建一个睡眠得分,并根据睡眠得分将研究对象分为健康、中等和不良三种睡眠状态,利用Cox回归分析睡眠与T2D发病风险之间的关系。然后利用以比值比（odds ratio,OR）作为权重的传统方法、LDpred算法和DBSLMM方法构建T2D的多基因风险得分,利用AUC值比较这三种方法构建的PRS对于T2D发病的预测能力,选择最优PRS,并用Cox回归估计PRS与T2D风险之间的关系。最终分析睡眠状态与PRS对T2D发病风险的联合及交互作用。结果:1.T2D发病队列共纳入271282名研究对象,在2007～2017年间,共有6047人发病,T2D累积发病率为2.23%。T2D发病率有随年龄增加而增加的趋势,且男性发病率高于女性。2.Cox回归得到睡眠行为与T2D发病风险的关系如下:（1）睡眠时长与T2D风险呈U型关系,每日睡眠7～8小时者T2D发病风险最低。在调整多因素后,以每日睡眠7～8小时作为参照,每日睡眠<7小时或>8小时者 T2D 发病风险为 HR（95%CI）=1.27（1.21,1.34）。（2）早起型睡眠类型为T2D的保护因素。调整多因素后,以早起型睡眠作为参照,晚睡型睡眠T2D发病风险为HR（95%CI）=1.10（1.04,1.16）。（3）失眠为T2D的危险因素。调整多因素后,以从不或极少失眠作为参照,有时或经常失眠者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.28（1.20,1.37）。（4）打鼾为T2D的危险因素。在调整年龄、性别后,以不打鼾作为参照,打鼾者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.49（1.42,1.57）;但调整多因素后,二者的关联较弱,HR（95%CI）=1.03（0.98,1.08）,差异无统计学意义。（5）日间过度嗜睡也为T2D的危险因素,。调整多因素后,以日间无过度嗜睡作为参照,日间过度嗜睡者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.16（1.03,1.30）。3.Cox回归得到,随睡眠得分的升高T2D发病风险逐渐降低。在控制多因素后,睡眠得分每升高一分,T2D发病风险则降低13%。以睡眠得分5分作为参照,睡眠得分为0～1、2、3和4分的HR（95%CI）分别为1.84（1.57,2.15）、1.57（1.36,1.80）、1.32（1.15,1.52）和 1.22（1.06,1.41）。将睡眠得分划分为三种睡眠状态,控制多因素后,以健康睡眠状态作为参照,中等睡眠状态者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.19（1.12,1.26）,不良睡眠状态者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.54（1.40,1.70）。4.DBSLMM（P≤0.05）方法构建的PRS有较高的T2D发病预测能力,AUC（95%CI）=0.686（0.679,0.693）,且时间成本较低。Cox回归得到,该PRS每升高一个标准差,T2D发病风险升高1.99（1.94,2.04）。将该PRS按人数三等分,以低风险PRS作为参照,高风险PRS者T2D发病风险为HR（95%CI）=4.23（3.92,4.56）。5.Cox回归得到,均以“低风险PRS且健康睡眠状态”作为参照,低遗传风险且不良睡眠者T2D发病风险为HR（95%CI）=2.07（1.61,2.67）,健康睡眠状态且高风险PRS者T2D发病风险为HR（95%CI）=2.66（2.29,3.08）;高遗传风险与不良睡眠状态对T2D风险的联合作用为HR（95%CI）=3.77（3.16,4.50）。6.分层分析得到,在低、中、高遗传风险下,不良睡眠状态均为T2D的危险因素。在低遗传风险下,以健康睡眠状态作为参照,不良睡眠者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.92（1.49,2.49）;高遗传风险下,以健康睡眠状态作为参照,不良睡眠者T2D发病风险为HR（95%CI）=1.44（1.26,1.65）。与低遗传风险相比,高遗传风险中不良睡眠对T2D的危险效应减弱（P=0.026）,遗传因素对睡眠与T2D之间的关系有修饰作用。7.Cox回归得到,高风险PRS与不良睡眠状态对T2D风险具有负向交互作用,HR（95%CI）=0.68（0.51,0.91）。结论:1.不良睡眠（包括每日睡眠过长或过短、晚睡、失眠、打鼾、日间嗜睡）和高遗传风险均为T2D发病的危险因素,且二者存在联合作用,与低遗传风险且睡眠健康者相比,遗传风险高且睡眠状态不良者发生T2D的风险最高。2.在不同遗传风险下,不良睡眠均为T2D的危险因素,但在低遗传风险人群中,不良睡眠状态对T2D的危险效应更强,遗传因素对睡眠与T2D之间的关系有修饰作用。3.睡眠状态与遗传风险对T2D具有负向交互作用,二者的联合作用小于单独作用之积。