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在本篇论文中,借助于原子力显微镜(AFM)研究了顺铂分子对DNA弹性和结构的变化。为了处理AFM图像,我们开发出一系列数字图像处理方法。利用这种方法,我们处理了三种不同几何构象的DNA,包括线性DNA,环形DNA和复杂结构DNA,由此进一步讨论了它们的物理特性和产生的机制。
顺铂是一种广泛应用的抗癌药物,其具有广谱的抗癌活性。在临床上,顺铂能够很好的治疗诸如睾丸癌、肺癌、头颈癌等,但其同时也具有很强的副作用。人们自上世纪七十年代开始陆续开发出几千种铂类化合物,但是不幸的是大部分测试药物并没有抗癌活性。为了获取一种有效的抗癌药物,需要对近万种化合物进行筛选,所以顺铂分子抗癌活性机理的研究对药物的开发和筛选是至关重要的。
在已有的研究中,DNA被公认为是顺铂分子抗癌活性的靶点,顺铂分子与DNA之间相互作用而导致DNA的构象被扭曲。为了研究处理具有复杂结构的DNA构象,我们在第三章中发展了一套处理AFM图像的方法,使之能够从生物大分子图像高效准确地提取量化信息。通过利用这种新的处理程序,我们不仅可以对线性结构的DNA图像进行处理,而且可以对于具有分支结构复杂DNA图像也能够处理。本文所提出的数字图像处理方法具有普适性,它也可以被应用到其他成像领域。
借助于AFM和我们开发的数字图像分析程序,研究了顺铂分子对不同型态DNA生物大分子的物理和结构特性的影响。在不同药物浓度下,AFM可以观测到DNA构象的渐变过程。在第四章中,我们发现了线性DNA的轮廓长度、驻留长度和弯曲角度与药物浓度之间的关系。在第五章,我们研究了具有环形特征的质粒DNA,通过计算回转半径,我们发现了顺铂浓度对质粒DNA构象影响的规律。此外,不同nick数目环形DNA与顺铂药物的研究表明,顺铂药物分子不仅仅能够改变DNA长链的角度,而且能够增加环形DNA的超螺旋程度。第六章发现了在顺铂药物作用下,DNA长链在富含GC碱基的片段里容易形成局部凝聚结构,对此现象产生的机制进行了讨论。这些顺铂药物对靶点DNA构象影响的研究势必加深对药物抗癌机理的理解。