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研究背景胰岛素抵抗是细胞胰岛素受体或受体后信号转导障碍所致的病理状态,是2型糖尿病、高血压及冠心病等重大疾病发病的共同土壤。高血压是人类心血管疾病发病率最高的一种疾病,大量实验与临床研究表明,高血压常伴有胰岛素抵抗。自发性高血压与胰岛素抵抗的研究已成为近年来心血管研究领域的“热点”。以往研究主要集中探讨血管胰岛素抵抗与高血压的关系,而高血压个体的心肌是否存在胰岛素抵抗,如有,其机制为何,至今国内外尚无报道。我们前期发现胰岛素可通过3-磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号转导通路对正常大鼠心肌细胞发挥直接正性变力作用,且有证据表明过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）激活可增强脂肪组织胰岛素敏感性,而PPARγ、Akt与胰岛素诱导的心肌功能变化之间的直接联系尚未建立。实验目的本研究的目的是:①自发性高血压大鼠（SHR）心肌细胞的胰岛素敏感性有无变化;②如有,进一步研究其细胞内信号机制,如PPARγ、Akt等信号分子在其中的作用。实验方法采用动缘探测系统,同步检测心肌细胞收缩功能与细胞内钙瞬变变化,从心肌细胞功能角度观察SHR心肌胰岛素抵抗,并用Western blot及免疫组织化学方法检测PPARγ、PI3K及Akt等蛋白的表达或活化。实验结果研究发现与WKY相比,SHR心肌细胞的胰岛素敏感性明显减弱,表现为给予胰岛素（10-7 mol/L）后,细胞最大收缩幅度减小（% of cell baseline, 7.8 %±0.6 % vs. 10.2 %±0.5 % of WKY+insulin, n=15-22 myocytes from 6-8 hearts/group, P<0.05）,细胞内钙瞬变幅度亦减小（0.27±0.02 vs. 0.47±0.05 of WKY+insulin, P<0.05）,其机制与SHR心肌细胞胰岛素诱导的Akt活化减少、及其上游信号分子PPARγ与PI3K p85亚基表达减少有关（n=3, P<0.05 vs. WKY）。我们进一步探讨了PPARγ激动剂罗格列酮（RSG）对SHR心肌细胞胰岛素敏感性的影响及机制,发现给予RSG (3 mg·kg-1·d-1, o.g.)预处理14天不仅可显著增加SHR心肌PPARγ、PI3K p85表达及下游Akt活化（P<0.05）,还可有效恢复胰岛素对SHR心肌细胞的正性变力作用（P<0.05）。此外,为建立RSG影响的PPARγ-PI3K-Akt信号通路与心肌细胞变力效应之间的因果关系,用特异性Akt抑制剂预处理RSG治疗组SHR的心肌细胞,观察到Akt抑制剂可同时显著抑制胰岛素诱导的Akt激活及SHR心肌细胞变力效应（P<0.05）。结论上述结果首次证实,SHR存在心肌胰岛素抵抗（Myocardial insulin resistance）,其机制与PPARγ-PI3K-Akt信号通路受损有关。该结果提示胰岛素抵抗不仅是高血压的病因之一,还可能参与了高血压性心力衰竭的发生和发展;PPARγ激动剂可能对高血压等存在胰岛素抵抗的心血管疾病有益。